התעקשותו של מלך יהודה לצאת לקרב מול צבא מצרים, חרף האזהרות המפורשות שקיבל, מובילה לעימות גורלי. יאשיהו מסרב לסגת, מתעלם ממסרים נבואיים, ובוחר לצאת למערכה צבאית שתוצאותיה יהיו הרות אסון.
המילים וְלֹא הֵסֵב יֹאשִׁיָּהוּ פָנָיו מִמֶּנּוּ מלמדות כי המלך סירב לסגת מן העימות מול מלך מצרים [ביאור שטיינזלץ]. כדי להכין את עצמו לקרב, נאמר כי יאשיהו הִתְחַפֵּשׂ. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שמשמעות המילה היא שינוי לבוש; יאשיהו פשט את בגדיו הרגילים ולבש בגדי מלחמה ושריון, בין היתר כדי שלא יזהו אותו בשדה הקרב [מצודת ציון, רלב"ג, רד"ק, ביאור שטיינזלץ]. לעומת זאת, גישה אחרת מפרשת מילה זו לא כפעולה פיזית של יאשיהו, אלא כחשד עמוק שלו כלפי מלך מצרים. לפי קו מחשבה זה, יאשיהו סבר שנכו מנסה להסוות ולהסתיר את כוונותיו האמיתיות במסווה של מעבר תמים בארץ, והכל במטרה להפתיע ולכבוש אותו בקלות [מלבי"ם].
מוקד מרכזי נוסף הוא התעלמותו של יאשיהו מהאזהרה, המתוארת במילים וְלֹא שָׁמַע אֶל דִּבְרֵי נְכוֹ מִפִּי אֱלֹהִים. הפרשנים חלוקים בשאלה מהו אותו מסר אלוהי שלא נשמע. דעה אחת גורסת כי יאשיהו סירב להקשיב לנביאי ישראל, שאישרו כי מסעו הצבאי של נכו תואם את רצון ה' [ביאור שטיינזלץ]. יש המזהים זאת ספציפית עם נבואת ישעיהו על סכסוך פנימי שנועד למצרים ("וסכסכתי מצרים במצרים") [רש"י], או עם נבואת ירמיהו שהועידה את נכו להילחם בכרכמיש שעל נהר פרת [רד"ק]. מנגד, יש המפרשים כי מלך מצרים עצמו קיבל ציווי מנביא למהר ולצאת לקרב, אך יאשיהו סירב להאמין לכך וראה בטענה זו תירוץ שקרי בלבד שנועד להסוות את רצונו לכבוש את יהודה [רלב"ג, מלבי"ם].
בעקבות החלטתו של יאשיהו שלא לשעות לאזהרות, הוא יצא להילחם בבקעת מגידו ומצא שם את מותו. עם זאת, ה' תבע את נקמתו של יאשיהו מאוחר יותר, כאשר נבוכדנצר מלך בבל הכה את צבא פרעה נכו בכרכמיש, בדיוק כפי שניבא ירמיהו על "יום נקמה" במצרים [רד"ק].