השמדת עם טוטאלית וחסרת פשרות עומדת במרכזו של הציווי האלוהי, הדורש את מחיקתו המוחלטת של האויב ההיסטורי, על כל רכושו וחיות המשק שלו. הדרישה היא לעקור את קיומו הפיזי והתודעתי של עמלק מן העולם.
הציווי נפתח במילה עַתָּה, המדגישה כי מאחר שבעבר הוכו העמלקים אך לא הושמדו כליל, כעת הגיע הזמן להחרימם לחלוטין [מצודת דוד]. יתרה מכך, זוהי עת רצון המוכשרת לקיום מצווה לאומית זו [אלשיך]. בפסוק קיים מעבר מעניין מלשון יחיד, לֵךְ וְהִכִּיתָה, ללשון רבים, וְהַחֲרַמְתֶּם. הסיבה לכך היא ששאול נדרש להתחיל במלחמה בעצמו כמנהיג, ואחריו יימשך העם כולו למלאכת ההשמדה [אלשיך]. פירוש נוסף מייחס זאת למוצאו של שאול משבט בנימין, שכן מסורת היא שזרע עמלק נופל דווקא בידי בניה של רחל. ברגע ששאול נוכח במערכה, די בכך כדי שכלל ישראל יוכלו להצטרף ולהצליח בהחרמת האויב [חומת אנך].
הדרישה וְהַחֲרַמְתֶּם מבטאת כליה, השחתה ואובדן מוחלט של כל אשר להם [רד"ק, מצודת ציון, ביאור שטיינזלץ], אך היא טומנת בחובה גם איסור הנאה. לפני הריגתם, יש להכריז על כל רכושם כחרם שאסור לקחת ממנו שלל [מלבי"ם, רד"ק בשם אביו]. האזהרה וְלֹא תַחְמֹל עָלָיו נועדה למנוע משאול לטעות ולחשוב שיוכל להקדיש את מיטב השלל כקורבנות לה' [אהבת יהונתן]. כמו כן, הנביא מזהיר אותו ספציפית מפני חמלה, משום שצפה מראש שסופם של שאול והעם יהיה לחמול על מיטב הצאן ומלך עמלק [רד"ק].
הפסוק מפרט את סדר ההשמדה: וְהֵמַתָּה מֵאִישׁ עַד אִשָּׁה מֵעֹלֵל וְעַד יוֹנֵק. המילה מֵעֹלֵל מתארת ילד רך בשנים, שהוא גדול יותר מן היוֹנֵק [מצודת ציון]. סדר הפירוט אינו מקרי, אלא יורד בהדרגה מן החזק והשלם אל החלש והחסר: מן האיש החזק, אל האישה החלשה ממנו, משם לילד הרך, ועד לתינוק היונק שאין בו כל כוח [מלבי"ם, רלב"ג].
ההדרגה ממשיכה גם אל בעלי החיים, מִשּׁוֹר וְעַד שֶׂה מִגָּמָל וְעַד חֲמוֹר, החל בבהמות הטהורות והחשובות, וכלה בבהמות הטמאות והפחותות בערכן [מלבי"ם, רלב"ג]. הפרשנים מציעים מספר טעמים מרתקים לציווי על הריגת בעלי החיים: סיבה אחת היא כדי למנוע מצב שבו בעלי החיים יישארו בחיים, ואנשים יצביעו עליהם ויאמרו "אלה משלל עמלק", ובכך ישמרו את זכרם של העמלקים בניגוד לציווי למחות את זכרם [רד"ק]. גישה אחרת מסבירה שהעמלקים היו בעלי כשפים, וידעו לשנות את צורתם ולהידמות לבהמות כמו כבשים כדי להינצל ממוות, ולכן הורה ה' להרוג גם את הצאן [רש"י, צאינה וראינה]. טעם נוסף גורס כי ארבעת סוגי הבהמות הללו שימשו את העמלקים לעבודה זרה, לכישוף ולטומאה. השור והשה נערצו כחלק מגלגל המזלות, והגמל והחמור שימשו לכישוף ולמשכב בהמה, ולכן דינם להיהרג כדין בהמה שנטמאה [אהבת יהונתן].