בסיומו של ויכוח נוקב, מציב איוב בפני רעיו אתגר שאינו משתמע לשני פנים. לאחר שתיאר באריכות מציאות כאובה שבה הרשעים משגשגים והצדיקים סובלים, הוא פונה אל שומעיו בביטחון מוחלט ודורש מהם להתעמת עם העובדות בשטח. קריאת התיגר שלו חותמת את טענותיו הקשות על טיב ההשגחה האלוהית בעולם ועל חוסר הצדק הגלוי לעין.
הפרשנים מבארים את מילות הפסוק כך: וְאִם־לֹא כך הם פני הדברים, אֵפוֹ (אפוא) כלומר אם כן, מי יַכְזִיבֵנִי ויוכיח שאני שקרן, וְיָשֵׂם לְאַל - יהפוך ללא כלום, לאין ולהבל [אבן עזרא, מצודת ציון, רלב"ג] את מִלָּתִי וטענותי [שטיינזלץ, רש"י].
במוקד הדברים עומדת התמודדותו של איוב עם טענותיו של אליפז. אליפז סבר כי דרכי ה' צודקות, ואם נדמה שמשפטם של הרשעים מתעכב, הרי זה רק כדי להועיל לבני האדם ולאפשר להם לחזור בתשובה. מנגד, איוב דוחה גישה זו מכל וכל ומציג מציאות הפוכה. הוא מצביע על כך שאנשים המבצעים פשעים חמורים כגון רצח, גזל, השגת גבול וניצול ציני של חלשים כיתומים ואלמנות, זוכים להצלחה, לשלווה ולחיים ארוכים. יתרה מכך, אפילו מותם של אותם רשעים מגיע במהירות, בקלות וללא מכאובים [רלב"ג, מצודת דוד].
מתוך כך, איוב מביע תרעומת קשה על הנהגת ה'. הוא חוקר ומהרהר אחר מידותיו, ותוהה מדוע ה' מאריך אף לרשעים המאבדים נפשות ואינו מעניש אותם, בעוד שאת אוהביו, כדוגמת איוב עצמו, הוא מייסר בייסורים קשים ואינו ממית אותם כדי לגאול אותם מכאבם [רש"י]. המציאות הזו, שבה הרשעים מצליחים בעודם עושים רע, היא כה מפורסמת, תמידית ונפוצה בעולם, עד שאי אפשר להכחישה [מצודת דוד, רמב"ן].
מסקנתו של איוב מהתבוננות זו היא חריפה: לטענתו, העובדות בשטח מוכיחות כי אין השגחה על מעשי בני האדם, וכי ה' אינו מתערב כדי לשנות את סדרי הטבע והמזל לטובת הצדק [רלב"ג, מצודת דוד]. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שאיוב פונה אל רעיו וטוען: מכיוון שאינכם יכולים להכחיש את העובדות שהצגתי, הרי שטענותי נגד ההשגחה נותרות חזקות ומוצקות, ואין ביכולתכם לבטלן [מלבי"ם].
לצד זאת, קיימת נקודת מבט ייחודית המפרשת את הפסוק כפנייה כלפי מעלה. לפי גישה זו, המילה אֵפוֹ מתייחסת לה' עצמו, שמלוא כל הארץ כבודו. איוב טוען כי אם ה' בכבודו ובעצמו אינו מופיע כדי להתווכח עמו ולהכחיש את דבריו, בוודאי שאף אחד מהרעים אינו ראוי או מסוגל לשים לאל את טענותיו [אלשיך].