זעקתם של העשוקים והנרצחים עולה מן הארץ, אך נראה כי היא נותרת ללא מענה. המציאות המתוארת משקפת עולם שבו החמס והאלימות גואים, בעוד שהצדק האלוהי נראה כנעדר או מתעלם מסבלם של הקורבנות.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהמילים מֵעִיר מְתִים יִנְאָקוּ מתארות את זעקתם של בני האדם החיים בתוך הערים המיושבות. המילה מְתִים מפורשת כאנשים או בני אדם, והמילה יִנְאָקוּ משמעה ייאנחו או יזעקו. תושבי העיר, ובפרט החלשים והעניים שבהם, נאנחים וצועקים מרוב העושק, הגזל והחמס שמופעלים עליהם על ידי רשעים [רש"י, רלב"ג, מצודת דוד, מלבי"ם, ביאור שטיינזלץ].
בהמשך, המילים וְנֶפֶשׁ־חֲלָלִים תְּשַׁוֵּעַ מתייחסות לקורבנות עצמם, כאשר המילה חֲלָלִים מכוונת להרוגים. הפרשנים מציגים מספר דרכים להבנת זעקתם. הגישה הפשטנית היא שמדובר בנרצחים ממש – אלו שנהרגו בדרכים ובשדות מחוץ לעיר [מצודת דוד, רמב"ן], או אלו שמתו ברעב משום שהרשעים גזלו את לחמם [אלשיך]. דמם ונפשם של נרצחים אלו צועקים לשמיים לישועה, בדומה לקול דמי הבל [מלבי"ם, תקות אנוש]. גישה נוספת מציעה פירוש מושאל, לפיו הנגזלים שרויים בצער כה עמוק עד שהם זועקים כאילו היו חללים נוטים למות [רמב"ן], או שהם נקראים כך משום שהגוזל את חברו נחשב כמי שנוטל את נפשו [חומת אנך]. עוד מוצע כי הזעקה המהדהדת היא למעשה השמועות על ההרוגים שמגיעות אל העיר [תקות אנוש], או תיאור של זעקה כפולה הבוקעת משני עולמות: החיים זועקים מתוך העיר, והמתים הקבורים מחוצה לה זועקים מהעולם הבא [אלשיך].
שיאו של התסכול מובע בסוף הפסוק: וֶאֱלוֹהַּ לֹא־יָשִׂים תִּפְלָה. המילה תִּפְלָה מפורשת על ידי רוב הפרשנים כדבר גרוע, חסר טעם, שווא או לא ראוי. חרף הזעקה העולה מן הארץ, ה' אינו מתערב. הוא אינו מעניש את הרשעים, אינו עוצר בעדם מלהחריב את העולם, ואינו רואה במעשיהם דבר פגום שיש להקפיד עליו או לנקום בגינו [רש"י, מלבי"ם, ביאור שטיינזלץ, תקות אנוש]. הרשעים נותרים חזקים ומצליחים, וה' אינו שם במעשיהם "תפלה", כלומר אינו הופך את פעולותיהם לריק וחיסרון, מציאות שמעוררת בהלה ופחד אצל המתבונן [רמב"ן, אלשיך].
מתוך כך, עולה תמיהה קשה על הצדק האלוהי: כיצד ייתכן שה' מאריך אף לרשע המאבד נפשות רבות כל כך, ואינו רואה בכך דבר נטול היגיון שיש לשים לו קץ? [מצודת דוד]. חלק מהפרשנים מציינים כי ניתן לקרוא חלק זה כתמיהה רטורית: האם ייתכן שה' לא יחשיב זאת לעוון? [רמב"ן, חומת אנך]. מנגד, קיימת גם דעת מיעוט המפרשת את השתיקה האלוהית אחרת, וטוענת כי ה' לא עושה זאת לחינם, אלא ישנה סיבה נסתרת ומוצדקת לכך שאינו מתערב באופן מיידי [אבן עזרא].