עם נפילת חומות יריחו, רגע לפני הכניסה לעיר, מוגדר מעמדה הייחודי של העיר ושל יושביה. העיר כולה מוקדשת לה' ומוטלת תחת איסור מוחלט, כאשר מנגד ניצבת אישה אחת ומשפחתה שזוכים להגנה ולחיים.
המילה חֵרֶם נושאת משמעות כפולה: מצד אחד היא מבטאת אבדון, כריתה ושממון, ומצד שני משמעותה הקדש [מצודת ציון]. בפועל, משמעות הדבר היא שכל האנשים ובעלי החיים בעיר נהרגים, דברים שאינם ראויים לאוצר ה' מושמדים, וכל מה שניתן לקחת כשלל מוקדש לשמו ולכבודו של ה' [מצודת דוד, שטיינזלץ]. העיר עצמה לא תיבנה עוד, וחל איסור מוחלט על כל אדם ליהנות ממה שיש בה [רד"ק].
הפרשנים מציעים מספר טעמים להחלת החרם על יריחו. גישה אחת תולה זאת באופיו הנסיו של הכיבוש; מכיוון שהניצחון הושג בנס גלוי מאת ה', ראוי ששלל העיר יוקדש לו [מלבי"ם]. סיבה נוספת קשורה לתזמון הכיבוש: יריחו נלכדה ביום השבת, ולכן ראוי ששלל העיר יהיה קודש בדומה לקדושת יום השבת [רש"י, רד"ק]. בנוסף, מכיוון שיריחו היא העיר הראשונה שנכבשה בארץ ישראל, היא נחשבת כתרומה המופרשת לה', בדומה להפרשת חלה מראשית העיסה [רד"ק].
מנגד, ישנו הסבר חינוכי והרתעתי: תושבי יריחו ואמונתם היו מושחתים במיוחד, והחרבתם המוחלטת נועדה למנוע מבני ישראל לטעות ולייחס את הצלחתם העתידית לשלל שלקחו משם, או לחשוב שאמונתם של יושבי יריחו ראויה. מטרה נוספת של החרם הייתה להטיל פחד ואימה על שאר עמי הארץ [רלב"ג]. מעניין לציין כי קיימת מחלוקת לגבי מקור הציווי. בעוד שפשט הכתוב מורה כי ה' הוא שציווה על החרם, ישנה מסורת לפיה יהושע הוא שיזם את ההחלטה להחרים את העיר מדעתו, וה' מסכים על ידו ומאשר את גזירתו [רד"ק].
מתוך ההרס המוחלט, הכתוב מחריג אדם אחד: רַק רָחָב הַזּוֹנָה תִּחְיֶה. היא זוכה להגנה, ובני ישראל מצווים לכבד את הסימן שעל ביתה ולא לפגוע בה [רלב"ג, שטיינזלץ]. הסיבה להצלתה מפורשת בפסוק: כִּי הֶחְבְּאַתָה אֶת הַמַּלְאָכִים, כלומר, היא הסתירה את השליחים [מצודת ציון, שטיינזלץ]. המילה הֶחְבְּאַתָה נכתבת עם כפל של אותיות המורות על לשון נקבה (ה"א ותי"ו), והדבר בא ללמד ולהדגיש שהיא החביאה אותם היטב ובצורה יסודית [רד"ק].
עולה השאלה מדוע הכתוב תולה את הצלתה בהסתרת המרגלים, ולא בשבועה שנשבעו לה. ההסבר לכך הוא שהשבועה חייבה רק את המרגלים עצמם, אך לא את העם כולו. יתרה מזאת, רחב עצמה הייתה ראויה להינצל משום שהתגיירה וקיבלה עליה את אמונת ה' עוד בטרם חצו ישראל את הירדן. אולם, אף שרחב עצמה ניצלה בזכות גיורה, רכושה ומשפחתה היו אמורים להיכלל בחרם של יריחו. לכן הכתוב מדגיש שהיא ניצלת הִיא וְכָל אֲשֶׁר אִתָּהּ בַּבַּיִת כולל משפחתה וכל רכושה כגמול ישיר על כך שהחביאה את המלאכים [מלבי"ם].