הפסוק קובע מעמד הלכתי ייחודי לחלב של בהמות שנפסלו, ומבחין בין השימוש המעשי בו, טהרתו, וחומרת איסור אכילתו. בפתח הדברים, הפרשנים מבארים את המונחים המרכזיים: נבלה היא בהמה שמתה מעצמה או שנשחטה שלא כהלכה, ואילו טרפה היא בהמה שנטרפה על ידי חיית בר, או שיש בה פגם גופני ומחלה חשוכת מרפא [רלב"ג, ביאור יש"ר, הכתב והקבלה].
גישה מעניינת מסבירה את הפסוק על רקע התקופה שבה ניתן, דור המדבר. באותם ימים הותר לבני ישראל לאכול רק בשר מקרבנות שלמים, ולפיכך כל החלב של בהמות כשרות הוקטר על המזבח. ממילא, החלב היחיד שעמד לרשותם לצרכי חולין היה חלב של בהמות שמתו או נטרפו. התורה מבהירה כי חלב זה מותר לשימוש מעשי, אך אסור באכילה. לדורות, דין זה חל גם על חלב של בהמות חולין רגילות [שד"ל, ביאור יש"ר, העמק דבר, הופמן].
בנוגע למילים יעשה לכל מלאכה, הפרשנים מסכימים כי מטרתן העיקרית היא להוציא את החלב מכלל טומאת נבלות. בניגוד לבשר הבהמה המתה המטמא במגע, החלב נותר טהור לחלוטין [רש"י, מלבי"ם, הירש]. יתרה מכך, הדגשת המילה לכל מלמדת שהחלב טהור לא רק למלאכת הדיוט, אלא אף למלאכת קודש, כגון משיחת עורות המיועדים לבדק הבית [ברטנורא, אדרת אליהו, מזרחי, גור אריה]. פסוק זה מהווה גם את המקור לכך שמותר ליהנות מן החלב ואף לעשות בו סחורה, בניגוד לאיסורי תורה אחרים [תורה תמימה, הירש]. עם זאת, טהרה זו והיתר ההנאה חלים אך ורק על חלב של מיני בהמה טהורה, ולא על חלב של חיה או בהמה טמאה [תורה תמימה, הירש, אדרת אליהו].
חלקה השני של ההוראה, ואכל לא תאכלהו, מעורר שאלה: הרי חלב אסור באכילה בכל מקרה, ומדוע יש צורך לאסור אותו שוב כאשר הבהמה מתה? יש המפרשים כי האזהרה נחוצה כדי שלא נטעה לחשוב שמאחר שהבהמה נפסלה מהקרבה למזבח, חלבה ניתר באכילה כשאר בשר חולין [ביאור יש"ר, בכור שור].
אולם, הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים, הנסמכת על התלמוד, היא שכפילות זו באה ללמד את הכלל ההלכתי של "איסור חל על איסור". התורה מחדשת שאף על פי שהחלב היה אסור באכילה עוד בחיי הבהמה, כאשר היא הופכת לנבלה או לטרפה, נוסף עליו איסור חדש. כתוצאה מכך, האוכל חלב זה עובר על שני לאווים נפרדים ומתחייב עונש כפול, גם משום חלב וגם משום נבלה או טרפה. התורה פירטה גם נבלה וגם טרפה כדי למנוע טעות: אילו נכתבה רק נבלה, היינו חושבים שהאיסור הכפול חל רק בה משום חומרתה שהיא מטמאה, ואילו נכתבה רק טרפה, היינו תולים זאת בכך שאיסורה מתחיל עוד בחייה, ולכן הוצרכו שתיהן [מזרחי, שפתי חכמים, גור אריה].
לכפילות הפועל ואכל ישנן משמעויות נוספות. מבחינה דקדוקית, היא מדגישה שדווקא אכילה אסורה, אך מותר להאכיל את החלב לגויים [תורה תמימה, מלבי"ם, הופמן]. לדין האיסור הכפול ישנה גם השלכה רפואית מעשית: אם חולה מסוכן זקוק לאכול חלב כתרופה, עדיף להאכילו חלב של בהמה כשרה שבו יש איסור אחד בלבד, ולא חלב של טרפה הכולל איסור כפול [פרדס יוסף]. לבסוף, רובד מדרשי מוצא במילה היתרה ואכול רמז לעתיד לבוא, ומבטיח כי מי שנמנע מאכילת איסורים בעולם הזה, יזכה לאכול מסעודת הלווייתן והשור הבר לעתיד לבוא [חנוכת התורה].