הפרידה בין מנהיג האומה הישראלית לבין חותנו חותמת את מפגשם ההיסטורי במדבר. רגע העזיבה מעורר תהיות באשר למניעיו של יתרו לעזוב את המחנה, במיוחד רגעים ספורים לפני המאורע הכביר של מתן תורה, וכן לגבי העיתוי המדויק של פרידה זו.
הביטוי וַיְשַׁלַּח מֹשֶׁה אינו מתאר שילוח סתמי או גירוש, אלא ליווי של כבוד. משה חלק ליתרו כבוד ביציאתו לדרך, ממש כפי שכיבד אותו עם בואו למחנה [אבן עזרא, העמק דבר, חזקוני, קאסוטו]. המילים וַיֵּלֶךְ לוֹ מלמדות כי יתרו פנה לדרכו לטובתו האישית, כדי לסדר את ענייניו ונכסיו, או שהלך לבדו בעודו משאיר את בני משפחתו במחנה ישראל [העמק דבר].
הפרשנים מציעים מספר הסברים למניעיו של יתרו לעזוב. גישה אחת תולה זאת בסיבות רוחניות ומעמדיות: בני ישראל עברו תהליך של זיכוך ומירוק דרך הסבל והשעבוד במצרים, תהליך שהכשיר אותם לקבלת התורה. יתרו, שישב לבטח בארצו, לא עבר את כור ההיתוך הזה ולכן לא היה ראוי מבחינה רוחנית לעמוד עם ישראל במעמד הר סיני. במקביל, ישיבה יחד עם ה"ערב רב" לא תאמה את מעמדו, ולכן לא נותר לו מקום מתאים במחנה בעת קבלת התורה [שפתי כהן]. לעומת זאת, גישה אחרת רואה בעזיבתו שליחות אקטיבית. יתרו חזר לארצו במטרה לגייר את בני משפחתו המורחבת [רש"י, גור אריה]. מסע זה הוכתר בהצלחה, שכן צאצאיו אכן שבו לדת ישראל, הצטרפו לעם, ואף זכו לשבת בבתי המדרש וללמוד תורה [מזרחי, שפתי חכמים]. באשר ליעדו, אֶל אַרְצוֹ, ייתכן שחזר לשם בשל גילו המופלג ורצונו לסיים את חייו בעיר מולדתו [ספורנו].
סביב עיתוי הפרידה קיימת מחלוקת פרשנית ענפה. גישה אחת גורסת כי הדברים אירעו כסדרם, ויתרו אכן עזב לפני מתן תורה [מלבי"ם]. אולם, פרשנים אחרים מתקשים לקבל את ההנחה שיתרו, אשר בא בלב שלם להכיר את ה', יוותר מרצונו על הזכות לחזות בהתגלות האלוהית בהר סיני. לכן, הם מפרשים שפרידה זו התרחשה למעשה רק בשנה השנייה לצאתם ממצרים, כאשר בני ישראל עמדו לנסוע לארץ ישראל. הסיבה שהתורה בחרה לכתוב את הפרידה כבר כאן היא כדי לחתום את סיפורו של יתרו ואת נושא יציאת מצרים, לפני המעבר לעיסוק במתן תורה ובמשפטים [ביאור יש"ר, חזקוני]. יש המשלבים בין הגישות ומציעים שיתרו הגיע למחנה פעמיים: כעת הוא עזב כדי לגייר את משפחתו, בשנה השנייה הוא שב עמם למחנה ישראל, ורק לאחר מכן חזר סופית לארצו [ברכת אשר על התורה, גור אריה].
מבחינה ספרותית, הפסוק סוגר מעגל עם תחילת הפרשה באמצעות מוטיב השילוח. יתרה מכך, לאורך סיפור המפגש מופיעות מילות מפתח עשר פעמים, מה שמהווה רמז מטרים וכהכנה לעשרת הדיברות שיופיעו מיד לאחר מכן [קאסוטו]. לבסוף, אף שיתרו עצמו שב לארצו, בניו ומשפחתו לא עזבו עמו, אלא נשארו, נכנסו עם בני ישראל לארץ המובטחת וקשרו את גורלם בגורל העם [ספורנו, העמק דבר].