הקב"ה פונה אל העם בתוכחה קשה על צביעותם הדתית, ומציב סימן שאלה על עצם נוכחותם במקום המקודש ביותר, כאשר מעשיהם עומדים בסתירה מוחלטת למהותו.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהקב"ה פונה לישראל, שהיו בעבר עמו האהוב, ושואל מֶה לִידִידִי בְּבֵיתִי – מה מעשיכם בבית המקדש כאשר אתם ממשיכים לחטוא? מנגד, יש המפרשים כי הקב"ה פונה אל הנביא ירמיהו, שהיה כוהן, ושואל אותו מדוע הוא בא למקדש כדי להתפלל ולהקריב קורבנות בעד עם כה חוטא [מלבי"ם]. גישה נוספת מציעה כי הנביא הוא הדובר בפסוק, והוא מכנה את ה' "ידידי", ושואל מה לה' עוד בבית המקדש, כלומר מדוע שישרה שם את שכינתו לאור חטאי העם [רד"ק], אם כי גישה זו זכתה לביקורת בטענה שאין זה ראוי שאדם יכנה את ה' "ידידי" [אברבנאל].
הקב"ה מאשים את העם בעֲשׂוֹתָהּ הַמְזִמָּתָה הָרַבִּים. המילה המזמתה מבטאת מעשים רעים ועצות חטא, כאשר האותיות הנוספות במילה באות לשם הדגשה וחיזוק [מצודת ציון, רד"ק, מלבי"ם]. הפרשנים מסבירים כי העם מגיע למקדש דווקא כדי לבצע את מזימותיו הרעות [אברבנאל, ביאור שטיינזלץ], או שהם עושים תועבות יחד עם "הרבים", כלומר עובדים אלוהים אחרים [רד"ק].
בהמשך מטיח ה' בעם: וּבְשַׂר־קֹדֶשׁ יַעַבְרוּ מֵעָלָיִךְ. הגישה המקובלת היא שבשר קדש מתייחס לבשר הקורבנות. ה' מודיע להם כי הקורבנות שהם מביאים יעברו ויסורו מהם, שכן אין בהם שום חפץ או תועלת. העם סבור בטעות שהבאת הקורבן תנקה אותם ממזימותיהם, אך בפועל הם אינם חוזרים בתשובה באמת [מצודת דוד, מלבי"ם, ביאור שטיינזלץ]. פירוש אחר מציע שבשר קדש מתייחס דווקא לאנשי קודש וחסידים, שכבר עברו וחלפו מן העולם, ולכן נותרו רק עושי הרע [רד"ק, אברבנאל].
הסיבה לפסילת הקורבנות טמונה בסוף הפסוק: כִּי רָעָתֵכִי אָז תַּעֲלֹזִי. המילה רעתכי משמעותה המעשים הרעים, ותעלוזי משמעותה שמחה [מצודת ציון]. במקום לחוש בושה על חטאיהם, העם שש ושמח בעת עשיית העבירה. הם אינם שמחים על הקורבן שהם מביאים, אלא על הרעה שהם מתכננים לעשות מיד אחריו [רש"י, רד"ק, מלבי"ם].
ברובד המדרשי, הפסוק מקבל משמעות עמוקה כדיאלוג שהתקיים בבית המקדש בזמן החורבן, בין ה' לאברהם אבינו שבא לבקש רחמים על בניו. אברהם שואל שמא העם חטא רק בשוגג, וה' משיב עשותה המזמתה – הם חטאו במזיד ובכוונה תחילה. אברהם מקשה שמא רק מיעוט מתוכם חטא, וה' עונה הרבים – הרוב חטאו. אברהם מבקש שה' יזכור להם את זכות ברית המילה, ועל כך עונה ה' ובשר קדש יעברו מעליך – הם ביטלו את מצוות המילה מבשרם, שעל ידה היו מקודשים. לבסוף מתחנן אברהם שה' ימתין להם עד שיחזרו בתשובה, אך ה' חותם בכי רעתכי אז תעלוזי – הם שמחים ומתענגים על העבירות, וזוהי רעה חולה שאינה מותירה פתח לתשובה באותו הזמן [רש"י, רד"ק, אברבנאל, חומת אנך].