איוב מבטא תחושה קשה של עוינות אלוהית, ומתאר מצב שבו היחס כלפיו הוא כאל אויב מושבע. הגישה המרכזית בקרב הפרשנים היא שמשמעותו הפשוטה של הפסוק היא שה' כועס על איוב, ועל כן וַיַּחְשְׁבֵנִי לוֹ כְצָרָיו – מתייחס אליו כאילו היה שונאו. בעקבות תפיסה זו, ה' מרבה להכות בו ולהרע לו, ממש כפי שאדם פועל בטבעיות כנגד אויבו [רמב"ן, מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ]. תיאור מציאותי זה משמש בסיס לפסוקים הבאים, הממחישים באופן ציורי את השנאה העצומה וחוסר המנוחה שה' גוזר על איוב, עד כדי ניתוקו המוחלט והרחקתו אפילו מבני ביתו ומאוהביו [תקות אנוש].
לעומת הפירוש הפשוט המייחס את הכעס ישירות כלפי ה', קיימת גישה פרשנית הרואה במילה אַפּוֹ ישות עצמאית המשמשת כשליח. לפי קו מחשבה זה, ה' גירה את כוח האף המופשט נגד איוב, והאף עצמו הוא זה שמתייחס לאיוב כאל אויב [מלבי"ם]. פירוש ממוקד ומרחיב יותר מזהה את אַפּוֹ ישירות עם השטן, המוגדר כראשון כוחות ההשחתה. לפי גישה זו, ה' החרה את השטן באיוב כאשר שאל אותו על צדקתו והסית אותו נגדו. כתוצאה מכך, השטן עצמו מחשיב את איוב לאויב, ואף מדמה אותו להמון אויבים, ולכן נכתב כְצָרָיו בלשון רבים. הסיבה לעוינות זו של השטן היא שעמידתו האיתנה של איוב בתמותו ובצדקתו גורמת לשטן להיראות כבדאי וככושל לפני ה' [אלשיך].