יעקב ניצב על סף מפגש גורלי עם עשו, ונושא תפילה נואשת להגנה. קריאתו מבטאת חרדה עמוקה לא רק מפני אובדן פיזי, אלא גם מפני המשמעות הרוחנית וההיסטורית של העימות עם אחיו. תפילה זו, הממוסגרת בזיקה להבטחת הברית שניתנה לאבות, חושפת את מורכבות מערכת היחסים בין האחים ואת פחדו התהומי של יעקב לגורל משפחתו.
הכפילות הבולטת בבקשה מִיַּד אָחִי מִיַּד עֵשָׂו עוררה דיון נרחב. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שיעקב מדגיש שעשו אינו נוהג עמו באחווה, אלא באכזריות של עשו הרשע. עם זאת, יש הרואים בכפילות זו ביטוי לשתי סכנות שונות לחלוטין שיעקב ירא מפניהן: מצד אחד, הוא חרד מהשנאה הגלויה והאלימה של עֵשָׂו, אך מנגד, הוא חושש לא פחות מאָחִי – מתרחיש שבו עשו יתקרב אליו באהבה ובאחווה. קרבה זו טומנת בחובה סכנת התבוללות ושכחת התורה, מעין "מיתת נשיקה" רוחנית [בית הלוי, פרדס יוסף].
בנוסף, הכפילות מבטאת את שני מקורות הכוח של עשו: זכות אבותיו בהיותו בנו של יצחק מול כוחו הפיזי ורשעותו [אור החיים]. יש המסבירים כי יעקב חשש שעשו ינהג כ"אח" כל עוד יצחק אביהם בחיים מתוך כבוד אליו, אך יהפוך לעשו האכזר מיד לאחר פטירתו [פני דוד]. ברמה הפשטנית יותר, הפירוט נועד למנוע אי-הבנה בתפילה: בקשתו היא להצלה ספציפית, לא מאח אחר, ולא מאדם זר ששמו עשו [חזקוני]. המילה נָא מתפרשת כבקשה להצלה "עתה", כדי שעשו לא יחריב את מה שיש ליעקב בהווה, גם אם ה' ישיב לו את הכול בעתיד [אור החיים].
השאלה מדוע יעקב מצהיר כִּי־יָרֵא אָנֹכִי אֹתוֹ למרות שה' הבטיח לשמור עליו, נידונה בהרחבה. רבים מסכימים כי יעקב חשש שמא חטאיו יגרמו לביטול ההבטחה האלוהית. אחרים מציעים כי עיקר הפחד לא היה על עצמו, שכן עליו הובטחה שמירה, אלא על נשיו וילדיו שעליהם לא ניתנה הבטחה מפורשת [דעת זקנים, חזקוני]. גישה נוספת גורסת כי יעקב חרד לחילול השם שייגרם אם עשו יהרוג אותו, ובכך תסוכל תוכניתו של ה' להקים ממנו עם [בית הלוי]. עצם הפחד של יעקב נתפס בעיניו כחיסרון באמונה, ועל כך ביקש רחמים שיינצל למרות שהוא רואה בעצמו כמי שאינו ראוי לנס [מלבי"ם].
השימוש במילה וְהִכַּנִי בלשון יחיד, למרות שהחשש הוא לטבח של המשפחה כולה, מוסבר בכמה אופנים. גישה אחת טוענת כי מנהיג ומחנהו נחשבים לגוף אחד, ולכן פגיעה במחנה היא פגיעה ישירה במנהיג [אבן עזרא, רלב"ג]. גישה אחרת מסבירה כי מדובר בהכאה נפשית: אם עשו יהרוג את ילדיו ונשיו, יעקב ייחשב כמוכה ושבור, גם אם יישאר בחיים מבחינה פיזית [ספורנו, ביאור יש"ר].
הביטוי אֵם עַל־בָּנִים מתפרש לרוב במשמעות של "אם עם בנים", כביטוי ציורי למכת השמדה אכזרית וטוטאלית שלא משאירה שריד [שד"ל]. ברמה המוחשית, הביטוי מתאר את האינסטינקט האימהי: דרכה של האם לגונן בגופה על ילדיה בשעת סכנה, ויעקב חרד שעשו יטבח את האמהות בעודן שוכבות על ילדיהן [העמק דבר, קונטרס חיבה יתירה]. אכזריות זו עומדת בניגוד מוחלט למידת הרחמים שבתורה, האוסרת על שחיטת אם ובנה ביום אחד או לקיחת ציפור מעל גוזליה, חוקים שעשו עתיד לרמוס ברגליו [רבנו בחיי].