כאן מופיעה לראשונה במקרא החובה להטיל עונש מוות על רצח, תוך קביעת חוק פלילי המנוסח במבנה פיוטי של תקבולת כיאסטית. מבנה זה, החוזר בחלקו השני על מילות החלק הראשון בסדר הפוך, משקף את העיקרון של מידה כנגד מידה [קאסוטו]. הכתוב מציג את הערך העליון של חיי האדם, שאינו רק עוד יצור במערכת הזואולוגית, אלא נזר הבריאה [ביאור שטיינזלץ]. מפסוק זה, המפרט את העונש, לומדים הפרשנים גם את עצם האזהרה והאיסור החמור על שפיכות דמים [חזקוני].
הפרשנים מציעים מספר גישות להבנת המילה בָּאָדָם, המגדירה כיצד יתבצע העונש. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהמילה מציינת את מבצע העונש – על ידי אדם אחר. כלומר, בניגוד לרצח בסתר שנידון בידי שמים, רצח גלוי ייענש על ידי מערכת המשפט האנושית, באמצעות דיינים ושופטים [ספורנו, רד"ק, שד"ל, קאסוטו, ביאור יש"ר]. ביצוע הדין אינו יכול להיעשות מתוך נקמנות אישית של גואל הדם, אלא דורש הליך משפטי תקין הכולל דרישת עדים [אבן עזרא, רש"י, רבנו בחיי, נתינה לגר, ר' סעדיה גאון]. גישה שניה מפרשת את המילה כתיאור של נסיבות – העונש צריך להתבצע בגלוי, בפרהסיא ובנוכחות אנשים [אבן עזרא, ר' סעדיה גאון]. גישה שלישית רואה באות בי"ת מילת סיבה, כלומר – דמו של הרוצח יישפך "בעבור" או בגלל האדם שנרצח [הטור הארוך, ר' סעדיה גאון].
ברובד ההלכתי, חז"ל דרשו מהמילים דַּם הָאָדָם בָּאָדָם גם את איסור הפלת עוברים, שהרי עובר מוגדר כ"אדם בתוך אדם", וכן את החובה להרוג אדם הרודף אחר חברו כדי להציל את חייו של הנרדף, כלומר שפיכות דם "בשביל האדם" [תורה תמימה].
החלק השני של הפסוק, כִּי בְּצֶלֶם אֱלֹהִים עָשָׂה אֶת הָאָדָם, מספק את הנימוק המוסרי לחומרת העבירה ולעונש. בניגוד לבעלי חיים שהותרו לאכילה, האדם ניחן בשכל ובנפש עליונה שנועדו לעבודת ה', ולכן השחתת גופו היא פגיעה במשכן הנשמה, השחתה של מעשה ידי הבורא ומרידה בו [ספורנו, רד"ק, ביאור יש"ר]. מעלה זו של צלם אלוהים אינה בלעדית לעם כזה או אחר, אלא היא אוניברסלית וכוללת את כלל האנושות [שד"ל]. עצם ההודעה לאדם על כך שנברא בצלם, מבטאת חיבה יתרה מאת ה' [תורה תמימה].
כאן מתעוררת סתירה לכאורה: אם כל אדם נברא בצלם אלוהים, כיצד ניתן להמית את הרוצח, הלוא גם הוא נברא בצלם? הפרשנים מציעים לכך שלוש תשובות עיקריות:
ראשית, הרוצח, בעצם מעשהו הפלילי ובחטאו, ביטל מעליו את שכלו והפשיט מעצמו את דמות האלוהים, ולכן איבד את חסינותו [רד"ק, קאסוטו].
שנית, עונש המוות במשפט העברי אינו נובע מנקמנות או מהרתעה גרידא, אלא מהווה כפרה לרוצח עצמו. על ידי תשלום בחייו בעולם הזה, הוא ממרק את חטאו וזוכה להשיב את נפשו למצבה הטהור לקראת העולם הבא [רש"ר הירש].
גישה שלישית והפוכה רואה במילים בְּצֶלֶם אֱלֹהִים דווקא את ההצדקה לסמכותם של בני האדם לשפוט. בדרך כלל, רק ה' רשאי ליטול חיים, כפי שהיה לפני המבול, אז נאסר להרוג אפילו את קין הרוצח. אולם כעת, ה' מעניק לדיינים ולשופטים – דווקא משום שהם נבראו בצלמו ומייצגים את הצדק האלוהי עלי אדמות – את הסמכות הייחודית לדון דיני נפשות ולשמור על קיום העולם [בכור שור, חזקוני, ברכת אשר, קונטרס חיבה יתירה].
מבחינה תחבירית, המילה עָשָׂה מציבה קושי, שכן חסר לה נושא מפורש. יש המפרשים זאת כמקרא קצר שמשמעותו "העושה עשה את האדם" [רש"י], ויש הרואים בכך פועל סתמי שמשמעותו הפסיבית היא "נעשה האדם" [קאסוטו].