רגע השבירה של ירושלים מלווה בבריחה חשאית ונואשת בחסות החשיכה. צבא בבל מצליח לפרוץ את חומות העיר, והמגינים, שתשו כוחותיהם בעקבות הרעב הכבד, אינם מסוגלים עוד להדוף אותם, כך שהעיר נראית כאילו נבקעה מעצמה [מצודת דוד]. עם הבקעת החומה החיצונה של ירושלים, שהייתה מוקפת בשלוש חומות, החלו שרי בבל להתבסס בתוכה [מלבי"ם].
כאשר הבינו החיילים המגינים כי האויב חדר פנימה, הם החליטו להימלט. המילים וְכׇל־אַנְשֵׁי הַמִּלְחָמָה הַלַּיְלָה משמעותן שהחיילים ברחו בחסות הלילה, כפי שמופיע במפורש בספר ירמיהו, המשלים את הפועל החסר בפסוק זה [רד"ק, מלבי"ם, מצודת דוד, חומת אנך, רלב"ג, ביאור שטיינזלץ]. נתיב הבריחה שלהם היה דֶּרֶךְ שַׁעַר בֵּין הַחֹמֹתַיִם אֲשֶׁר עַל־גַּן הַמֶּלֶךְ, כלומר הם חמקו בסתר דרך שביל או שער שהיה ממוקם בין שתי חומות סמוך לגן המלך, במטרה להסתתר מעיני הכשדים שצרו על העיר [רלב"ג, רד"ק, חומת אנך, מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ].
המלך צדקיהו ואנשיו הצטרפו למנוסה, והכתוב מציין וַיֵּלֶךְ דֶּרֶךְ הָעֲרָבָה, כלומר הם שמו פעמיהם אל עבר המדבר וערבות יריחו כדי לא להתגלות [רלב"ג, רד"ק, מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ].
לצד ההסבר הפשטני על מסלול מילוט פיזי בין חומות העיר, קיימת מסורת מדרשית המפרשת את הבריחה בֵּין הַחֹמֹתַיִם כמסע במערה תת-קרקעית סודית שהובילה מביתו של צדקיהו ועד לערבות יריחו. על פי מסורת זו, צדקיהו אכן ברח דרך המערה, אך ה' כיוון את הדברים כך שייתפס. ה' זימן צבי שהלך על גג המערה מחוץ לעיר, וחיילי הכשדים פתחו במרדף אחריו. המרדף הוביל אותם בדיוק אל פתח היציאה של המערה בערבות יריחו, בדיוק ברגע שבו צדקיהו יצא ממנה. כך לכדו אותו החיילים, ובכך התגשמה נבואת יחזקאל לפיה ה' יפרוש עליו את רשתו והוא ייתפס במצודה [רש"י, רד"ק].