גדולתו המוחלטת של ה' בבריאת העולם ובהנהגתו אינה מותירה מקום להתערבות או לייעוץ חיצוני. בורא הכל פועל מתוך חכמה ורצון עצמאיים, ללא כל צורך בהדרכה.
החלק הראשון של הפסוק, מִי תִכֵּן אֶת רוּחַ ה', מתפרש במספר דרכים. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהמילה תִכֵּן משמעותה הגדרה, הכלה או הכוונה, והשאלה הנשאלת היא מי יכול להגדיר, להכיל או להטות את רצונו ודעתו של ה' [מצודת דוד, רד"ק, שד"ל, ביאור שטיינזלץ]. לעומת זאת, יש המפרשים כי רוח ה' מתייחסת ליסוד האוויר הפיזי, בדומה לרוח אלוהים המרחפת על פני המים בבריאת העולם, ומשלימה בכך את יסודות הבריאה [מלבי"ם, אבן עזרא, ביאור שטיינזלץ]. גישה ייחודית נוספת רואה בביטוי זה התייחסות לרוח הקודש המדברת מפי הנביאים, אשר ה' הוא שהכין אותה ולכן היא ראויה לאמון מוחלט [רש"י].
סביב קריאת צמד המילים רוח ה' קיימת מחלוקת הנוגעת לטעמי המקרא. על פי הטעמים, ישנה הפסקה לאחר המילה רוח, כך שהפסוק שואל "מי תכן את הרוח?", והתשובה לכך היא המילה העוקבת: "ה'" [מנחת שי, אבן עזרא בשם רב סעדיה גאון]. עם זאת, פרשנים אחרים דוחים חלוקה זו וטוענים כי על אף הטעמים, יש לקרוא את המילים כסמיכות אחת רצופה של רוח ה' [אבן עזרא, שד"ל].
בחלקו השני של הפסוק, וְאִישׁ עֲצָתוֹ יוֹדִיעֶנּוּ, הפרשנים מסכימים כי מילת השאלה "מי" מראשית הפסוק נמשכת גם לכאן, כאילו נכתב "ומי איש עצתו". לגבי משמעות השאלה, מתפצלים הפרשנים לשני כיוונים עיקריים. הכיוון הראשון, בו אוחזים רוב הפרשנים, מפרש זאת כתמיהה: מי הוא האדם או המלאך שיכול לשמש כיועץ לה', להורות לו וללמד אותו כיצד לברוא את עולמו או כיצד לקיים את הבטחותיו? [רש"י, רד"ק, מלבי"ם, צאינה וראינה, ביאור שטיינזלץ]. הכיוון השני הופך את כיוון הפעולה, ומפרש: מי הוא אותו אדם, בעל סוד ואיש חסד, שה' יבחר להודיע ולגלות לו את עצתו ואת הסיבות הנסתרות למעשיו? [מצודת דוד, אבן עזרא, שד"ל].