מתוך מעמקי גלות ארוכה וקשה, עולה זעקה של ייאוש ותסכול. כאשר אומה סובלת רואה כיצד הרשעים מצליחים ושולטים בה, בעוד היא נותרת בשפלותה, מתעורר בה ספק עמוק לגבי ההשגחה והצדק האלוהי. הנביא פונה אל העם ומוכיח אותם על חוסר ביטחונם ועל טענותיהם כלפי שמים.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהפסוק משקף את תחושת העזובה של העם בשנות הגלות. בחלקו הראשון של הטיעון, נִסְתְּרָה דַרְכִּי מֵה', העם חש כי ה' מעלים את עיניו ממעשיהם ומהעבודה שעבדו אותו, ומאפשר לאומות שלא ידעו אותו לשלוט בהם [רש"י, מצודת דוד]. המילה דַרְכִּי מתפרשת כענייני האישיים והצרות שאני חווה [רד"ק], או כדרך התורה, שעליה אין העם מקבל שכר [חומת אנך]. בחלקו השני של הטיעון, וּמֵאֱלֹהַי מִשְׁפָּטִי יַעֲבוֹר, הטענה היא על עיוות הדין. משפט הגמול הטוב שהיה אמור להגיע לעם ישראל הוסר ועבר מלפני ה' [רש"י, מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ], או לחלופין, הדין והעונש שהיה ראוי להשית על הגויים המשעבדים נשכח ואיננו מטופל כלל [רד"ק, צאינה וראינה].
למרות חומרת הטענות, אין מדובר בכפירה מוחלטת, אלא בתלונה מרה הבוקעת מתוך נפש מעונה וסובלת [שד"ל]. עם זאת, התלונה מבטאת ספקות פילוסופיים כבדים. העם תוהה שמא ה' אינו יודע כלל את פרטי המעשים של בני האדם, או שאף אם הוא יודע, הוא אינו משגיח עליהם ובוחר לעזוב אותם לאנחות [אברבנאל, אבן עזרא].
הפרשנים שמים לב לכפילות בפתיחת הפסוק: לָמָּה תֹאמַר יַעֲקֹב וּתְדַבֵּר יִשְׂרָאֵל. ישנה הבחנה מעמדית ורעיונית בין שתי הקבוצות. השם יעקב מייצג את המון העם, בעוד ישראל מסמל את החכמים וראשי העדה. בהתאמה, פעולת האמירה (תֹאמַר) היא פשוטה וקצרה, ואילו פעולת הדיבור (וּתְדַבֵּר) מבטאת מערכת מורכבת של טענות והיקשים. המון העם מסתפק באמירה פשוטה שה' אינו משגיח עליהם. לעומתם, החכמים מציגים דיבור מחקרי ארוך, וטוענים כי הידיעה האלוהית הקדומה והמוחלטת שוללת את הבחירה החופשית של האדם, וממילא אין הצדקה לשכר ועונש [מלבי"ם]. גישה נוספת רואה את התלונה כנובעת מקוצר השגתו של השכל האנושי, המתקשה להבין את דרכי ה' מתוך חקירה שכלית בלבד [אהבת יהונתן].
הבחנה נוספת קיימת בשימוש בשמות ה'. התלונה נִסְתְּרָה דַרְכִּי מֵה' מכוונת כלפי שם הויה, המייצג את ה' כסיבה ראשונה וכבורא העולם, בטענה שהוא אינו משגיח על הפרטים. לעומת זאת, התלונה וּמֵאֱלֹהַי מִשְׁפָּטִי יַעֲבוֹר מכוונת כלפי שם אלוהים, המייצג את ההשגחה הפרטית, בטענה שדווקא בגלל ידיעתו המוחלטת של המשגיח, הרי שהאדם מוכרח במעשיו ודין המשפט מתבטל [מלבי"ם].