בורא העולם, שאינו מתעייף ואינו ייגע לעולם, הוא המקור המעניק תעצומות נפש וגוף לבני האדם ברגעי חולשתם [אבן עזרא]. ברמת הפשט, המילה לַיָּעֵף משמעותה לעייף, הביטוי וּלְאֵין אוֹנִים מכוון לאדם חסר אונים [ביאור שטיינזלץ], והמילה עׇצְמָה מתפרשת כחוזק [מצודת ציון, אבן עזרא].
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא כי ברובד ההיסטורי והלאומי, הפסוק מכוון לעם ישראל הנמצא בגלות. ה' מעניק לישראל העייפים והיגעים את הכוח לשרוד ולשאת את קושי הגלות, ומבטיח כי בבוא הזמן יחליף את עייפותם בכוח מחודש ושלם [רש"י, רד"ק, מצודת דוד, צאינה וראינה, מלבי"ם].
בעוד שיש מי שרואה בכפילות הפסוק חזרה סגנונית על אותו רעיון במילים שונות [מצודת דוד], קיימת גישה המבחינה בין חלקי הפסוק ברמה הפיזית והאנטומית. לפי חלוקה זו, כֹּחַ הוא האנרגיה הפנימית והשורשית של האדם, ואילו אוֹנִים הם הכלים הפיזיים והאיברים שדרכם הכוח יוצא אל הפועל. לכן, לאדם שאיבריו רפים ואין לו אונים, ה' מרבה עׇצְמָה – שהיא חיזוק האיברים והעצמות עצמם [מלבי"ם].
מעבר למישור הפיזי והלאומי, הפסוק מתפרש גם במישור הרוחני והאישי של עבודת ה' ולימוד התורה [צוארי שלל]. לַיָּעֵף מסמל תלמיד חכם שכוחו הפיזי תש עקב עמלו הרב בלימוד התורה. ה' משפיע עליו כוח עליון כדי שיוכל לשאת את עול הלימוד, ובזקנותו, כשהוא הופך לאֵין אוֹנִים מבחינה גופנית, ה' מרבה את עוצמתו הרוחנית וחכמתו.
רובד רוחני נוסף באותו הקשר נוגע להתמודדות של האדם עם החטא והתשובה, מתוך חשש שעבירות ימחקו את זכויותיו. הפסוק מציע נחמה כפולה: לתלמיד החכם שעמל בתורה, ה' נותן כוח תמידי, שכן עבירה אינה מכבה את זכות התורה. לעומתו, אדם פשוט שחטא ונותר אֵין אוֹנִים מכיוון שזכויותיו ומצוותיו אבדו לו, מובטח שאם ישוב בתשובה מתוך אהבה – ה' ירבה את עוצמתו. כוח התשובה יגרום לכך שזדונותיו ייהפכו לזכויות, ומצוותיו ישובו להאיר ולהעניק לו כוח רוחני מחודש [צוארי שלל].