שבועת שקר אינה רק עבירה בין אדם לחברו, אלא פגיעה ישירה במערכת היחסים שבין האדם לבוראו. השימוש בשם האל כדי לתת תוקף לדבר שקר מהווה נקודת שפל מוסרית, שבה האדם רותם את הקדושה המוחלטת לטובת עוול אישי.
הפרשנים מסכימים כי מיקומו של האיסור מיד לאחר האיסורים על גניבה והכחשה אינו מקרי, אלא מתאר מסלול של הידרדרות מוסרית. אדם שגונב, סופו שיכחיש את מעשיו מתוך בושה, וכדי להחזיק בשקרו הוא ייאלץ לבסוף להישבע לשקר. עבירה קטנה גוררת עבירה גדולה, וישנו הבדל תהומי ביניהן: בעוד שאת הממון הגזול ניתן להשיב, את הפגם שנגרם מנשיאת שבועת השקר לא ניתן למחוק [אבן עזרא, בכור שור, חזקוני, הדר זקנים, שפתי כהן].
המילים וְלֹא תִשָּׁבְעוּ מנוסחות בלשון רבים, בניגוד להמשך הפסוק שעובר ללשון יחיד. מעבר זה ממחיש כיצד עבירה שנעשית ברבים או בין שני צדדים, מטילה בסופו של דבר את אשמת חילול השם על כתפיו של היחיד הנשבע [ברכת אשר, רד"צ הופמן]. יתרה מכך, לשון הרבים מלמדת שהאיסור חל לא רק על הנשבע, אלא גם על האדם שמשביע את חברו [אבן עזרא].
יש להבחין בין שבועת שווא לשבועת שקר. בעוד שבועת שווא עוסקת בהכחשת מציאות ברורה מאליה או בדבר בלתי אפשרי, המילה לַשָּׁקֶר מתייחסת להצהרה כוזבת על עובדות, כגון אדם הנשבע שאכל כאשר בפועל לא אכל [תורה תמימה, אדרת אליהו]. איסור זה תקף בין אם השבועה נועדה לפטור את האדם מחוב ממוני [ספורנו] ובין אם אין בה כל הפסד או רווח כספי [רשב"ם]. עם זאת, מתוך הסמיכות לפסוק הקודם העוסק ביחסים שבין אדם לעמיתו, עולה כי האזהרה מכוונת כלפי בני אדם ישרים, אך במקרי אונס מול רוצחים או סחטנים, מותר להישבע לשקר כדי להציל חיים או רכוש [תורה תמימה].
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהמילה בִשְׁמִ֖י באה להרחיב את האיסור המוכר מעשרת הדיברות. בעוד האיסור "לא תשא את שם ה' אלהיך לשוא" מתמקד בשם המפורש והמיוחד של ה', פסוק זה בא ללמד שהאזהרה חלה על כלל הכינויים והשמות שבהם מכונה האל. כל שבועה שכוללת שם משמותיו של ה' נכללת באיסור החמור [רש"י, רמב"ן, מלבי"ם, משכיל לדוד, הכתב והקבלה, צאינה וראינה]. אף על פי ששבועת שקר אסורה גם ללא הזכרת שם ה' כלל, הרי שהזכרת השם הופכת את המעשה לעבירה חמורה הרבה יותר המחייבת עונש כבד של מלקות או קורבן [תורה תמימה].
הביטוי וְחִלַּלְתָּ אֶת שֵׁם אֱלֹהֶיךָ מצביע על התוצאה ההרסנית של המעשה. המשמעות של חילול היא הפגנת זלזול, שכן אדם הנשבע לשקר יוצר תפיסה מעוותת, כאילו ה' מסכים עם השקר ונותן חסות לעוול [רלב"ג, חזקוני, רד"צ הופמן]. חילול זה אינו רק פגיעה מופשטת בכבוד האל, אלא בעל השלכות עמוקות על נפש הנשבע. ה' ממלא את העולם כולו ושוחן בנפש האדם, וכאשר אדם נשבע לשקר, הוא פוגם בצלם האלוהים שבו. הוא מסלק מעליו את הקדושה, והופך את עצמו ל"חולין", כלומר יורד ממדרגת אדם למדרגה של חיה ובהמה, תהליך שגורם להרס ולפרעות בחברה כולה [מלבי"ם, צפנת פענח, שפתי כהן, העמק דבר, אדרת אליהו].
על פי תורת הסוד, שמו של ה' חקוק על אבן השתייה שחוסמת את מי התהום מלהציף את העולם. כאשר אדם נשבע לשקר, הוא גורם לאותיות הקדושות לפרוח מהאבן, מה שעלול להביא לשטיפת העולם במי התהום. החתימה אֲנִי יְהֹוָֽה מזכירה כי למרות הסכנה, מידת הרחמים של ה' היא זו שחוזרת וחוקקת את השם כדי לקיים את העולם [נחל קדומים]. אזכור זה בסוף הפסוק בא להדגיש את העוול הכפול שבמעשה: פגיעה בחברה האנושית באמצעות השקר, ושילוב שמו של ה' בתוך מעשה העוול [ביאור שטיינזלץ].