הפסוק מציב יחד את קדושת הזמן ואת קדושת המקום, ויוצר מערכת של גבולות רוחניים השומרים על האדם מהשחתה מוסרית ומאמונות טפלות. הציווי אינו מתמקד רק במעשים טכניים, אלא מעצב תפיסת עולם שלמה של יראה וכבוד כלפי ה׳.
הפרשנים מוצאים משמעות רבה במיקומו של הפסוק. סמיכותו לפסוק הקודם, האוסר על הפקרת הבת לזנות, מלמדת ששמירת השבת והמקדש שומרת על טהרת המשפחה ומונעת הידרדרות לתרבות של פריצות, המאפיינת עמים אחרים [אור החיים, ביאור יש"ר]. עם זאת, יש המזהירים כי דווקא אכילה ושתייה מרובה בשבת עלולות להוביל לחטא ולזנות [הטור הארוך]. סמיכות הפסוק לאיסור הבא אחריו, העוסק בפנייה לבעלי אוב וידעונים (מעשי כישוף והעלאת באוב), באה להנגיד בין אמונות טפלות לבין עבודת ה׳. במקום להיות כפופים לזמנים של מכשפים או לחפצים המעוררים פחד טבעי, על האדם לשמור את זמניו של ה׳ ולירא ממקדשו [רש"ר הירש, רד"צ הופמן]. מעבר לכך, בעלי האוב כלל אינם יכולים להעלות מתים ביום השבת [הטור הארוך, פענח רזא, חתם סופר], ואין כל צורך לפנות אליהם כאשר במקדש נמצאים האורים והתומים המספקים הדרכה אלוהית [חזקוני].
אֶת־שַׁבְּתֹתַי תִּשְׁמֹרוּ
אזהרה זו חוזרת בתורה פעמים רבות משום ששמירת השבת שקולה כנגד כל המצוות, ומי שמחלל אותה כאילו כופר במעשה הבריאה [רמב"ן, רבנו בחיי]. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהציווי מתייחס לשבתות השנה, אך יש המרחיבים זאת גם לשמירת כלל החגים ומועדי ישראל [ספורנו, העמק דבר]. בנוסף למשמעות הרוחנית, שמירת השבת והמועדים מביאה ברכה מעשית לפרנסת האדם [העמק דבר], והציווי טומן בחובו גם הלכות ספציפיות, כגון האיסור לנהוג במנהגי אבלות ביום השבת [אבן עזרא, הטור הארוך].
וּמִקְדָּשִׁי תִּירָאוּ
המושג "מקדש" מתייחס בראש ובראשונה לבית המקדש, אך יש המרחיבים אותו לכל מקום המוקדש לתורה ולתפילה [ספורנו], או אף לכלל מצוות התורה הקרויות בלשון קדושה [חזקוני]. מורא המקדש מתבטא באיסור להיכנס אליו ללא צורך ולהתנהג בו בקלות ראש [רלב"ג]. הפרשנים מפרטים שורת הלכות נגזרות: אסור לאדם להיכנס להר הבית כשהוא חוגר חגורת כסף, נועל נעליים, נשען על מקלו או כשאבק על רגליו. כמו כן, אין להשתמש בשטח ההר כקיצור דרך, וקל וחומר שאסור לירוק שם [רש"י, תורה תמימה, מלבי"ם, רש"ר הירש, אדרת אליהו]. ביטוי נוסף ליראה הוא האיסור לאכול בתוך ההיכל, שכן אין זה מכובד שאדם יאכל במקום של אדונו [פרדס יוסף]. כמו כן, הציווי נוגע גם לכהן הגדול, שמוזהר שלא לנהוג במנהגי אבלות רגילים כדי לשמור על כבוד המקדש [אבן עזרא, הטור הארוך].
הפרשנים מסכימים כי היראה אינה מופנית כלפי המבנה הפיזי של המקדש או כלפי יום השבת עצמו, אלא כלפי ה׳ שציווה עליהם. השילוב בין שמירת השבת למורא המקדש בא ללמד שכשם שקדושת השבת היא נצחית, כך גם קדושת מקום המקדש קיימת לעולם, וחובת המורא נוהגת גם כשהבית חרב, שכן הנוכחות האלוהית מעולם לא עזבה את המקום [רבנו בחיי, תורה תמימה, מלבי"ם, רש"ר הירש, אדרת אליהו, רד"צ הופמן].
חיבור שתי הצלעות בפסוק נועד לענות על התנגשות אפשרית בין שתי המצוות. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהסמיכות מלמדת כי בניין בית המקדש אינו דוחה את שמירת השבת. ההכרח ללמד זאת נובע מכך שקורבנות המקדש אכן דוחים את השבת, ולכן היה מקום לטעות ולחשוב שגם בניית המשכן או המקדש תדחה אותה [תורה תמימה, שפתי חכמים, גור אריה]. אף על פי שהלכה זו כבר נלמדה לגבי הקמת המשכן במדבר, התורה חוזרת עליה כאן כדי להבהיר שאפילו בניין בית המקדש הקבוע בירושלים, שקדושתו חמורה ונצחית יותר מקדושת המשכן הזמני, אינו דוחה את השבת [משכיל לדוד, חזקוני, ברטנורא]. זווית נוספת מציעה שאם הכהנים מבצעים את עבודת הקורבנות כהלכתה מתוך יראת המקדש, הרי שחילול השבת שלהם מותר ומוגדר כשמירה, אך אם יעשו זאת שלא כהלכה, הם יחללו את השבת [בכור שור].
אֲנִי ה׳
חתימת הפסוק מבהירה את מקור הסמכות. ה׳ הוא המצווה, ובידו להעניש את מי שיזלזל בכבוד מקדשו או בשבתותיו, ובידו להעניק ברכה לשומרים אותם [אבן עזרא, רש"ר הירש, חתם סופר]. הנוכחות האלוהית שוכנת בנפש ישראל, ופגיעה בקדושת הזמן והמקום גורמת לסילוקה [אור החיים].