התורה מנהלת מאבק מוחלט ובלתי מתפשר בתופעת הכישוף, ורואה בה מרידה ישירה בסדר האלוהי וענף של עבודה זרה. בניגוד לתרבויות המזרח הקדום שהבחינו בין סוגים שונים של כישוף ואף התירו חלק מהם, התפיסה הישראלית שוללת מכל וכל את זכות הקיום של כל פעולה מאגית, שכן היא מהווה ניסיון פסול להשפיע על רצון ה׳ השולט לבדו בעולם [קאסוטו].
המונח מְכַשֵּׁפָה נגזר מהשורש ש.ו.פ, שמשמעותו הסתרה וכיסוי, שכן מעשי הכישוף נעשים בלט ובסתר [שד"ל]. לחלופין, יש הקושרים זאת לשורש כ.ז.ב, המבטא את ההונאה שביומרה לשלוט בכוחות הבריאה [רש"ר הירש]. הפרשנים מדגישים כי איסור זה חל דווקא על מי שעושה מעשה של ממש המשנה כביכול את המציאות, ולא על מי שרק מבצע תעלולים של אחיזת עיניים [תורה תמימה, רלב"ג, ביאור יש"ר].
אף שהתורה נוקטת בלשון נקבה, הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהדין זהה לחלוטין גם לגברים. הסיבה לשימוש בלשון מְכַשֵּׁפָה היא שדיבר הכתוב בהווה, שכן מבחינה היסטורית וחברתית, נשים היו מצויות הרבה יותר בעיסוק בכישוף [אבן עזרא, רש"י, רלב"ג, קאסוטו]. מעבר למציאות החברתית, יש המצביעים על כך שטקסים מאגיים מסוימים, כגון העלאת באוב, דרשו נוכחות נשית ספציפית בבית הקברות [רבנו בחיי, צאינה וראינה]. ברובד עמוק יותר, יש שביארו כי כוחות הכישוף יונקים מצד הטומאה המקושר מבחינה קבלית לנקבה, בעוד הגבר רק מספק את הדיבור [רקנאטי], או משום שהמכשפה מחפשת להשלים את חסרונה באמצעות כוחות רוחניים נחותים [פרדס יוסף].
ביחס לעונש, התורה חורגת משגרת לשונה. בעוד שבשאר עבירות שדינן מיתה נאמר "מות יומת", כאן מופיעה ההוראה לֹא תְחַיֶּה. שינוי לשוני זה הצמיח מספר כיווני פרשנות המשלימים זה את זה:
הגישה הראשונה רואה בכך החמרה יתרה. התורה מוסיפה איסור לא תעשה על מצוות העשה של המתת הפושע, כדי להדגיש את הסכנה העצומה שהמכשפה מהווה לחברה בהיותה מטמאת את שם ה׳, זורעת מהומה ומטעה את ההמונים [רמב"ן, הטור הארוך, רש"ר הירש, ביאור יש"ר]. ניסוח זה בא להזהיר את הדיינים שאם יתעלמו ממנה ולא ידונו אותה, הרי הם כביכול מעניקים לה חיים ומקיימים דבר שחורג ממציאות העולם התקינה [גור אריה, דברי דוד]. כמו כן, הלשון מזהירה שלא לחוס עליה ולרחם עליה רק בשל היותה אישה [הכתב והקבלה].
הגישה השנייה לומדת מהמילים לֹא תְחַיֶּה הוראה מעשית אקטיבית. מכיוון שדרכן של מכשפות להסתתר במערות ובמחשכים, התורה מצווה שלא להתייאש ולא להתעצל, אלא לחקור אחריהן, לרדוף אותן ולבערן מן העולם [רשב"ם, שד"ל].
הגישה השלישית מתמקדת בהיעדר פירוט סוג המיתה בפסוק. פרשנים רבים מסבירים כי התורה סתמה את סוג העונש והשתמשה בלשון לֹא תְחַיֶּה כדי להורות שניתן להמיתה בכל דרך אפשרית. זאת מתוך חשש שאם ימתינו להבאתה לבית הדין הרשמי, או שינסו להמיתה במיתה מסוימת אחת, היא תנצל את כוחות הטומאה שברשותה כדי לברוח ולהינצל. לכן, יש להערים עליה ולהרגה מיד בכל אמצעי שניתן [הטור הארוך, פענח רזא, בכור שור, חזקוני]. עם זאת, מפרשים אחרים מדגישים בתוקף כי למרות הלשון החריגה, המיתה חייבת להתבצע רק על ידי בית דין מוסמך, והתלמוד קובע כי עונשה הוא בסקילה [רש"י, מזרחי, תורה תמימה].
בשורש איסור הכישוף עומדת ההגדרה התלמודית ולפיה המכשפים "מכחישים פמליא של מעלה". סביב מושג זה קיימת מחלוקת עקרונית: יש הסבורים כי לכישוף אכן יש כוח ממשי לשנות את חוקי הטבע על ידי חיבור וערבוב כוחות עליונים, בדומה לאיסור כלאיים, ולכן הוא אסור [רבנו בחיי בשם הרמב"ן]. לעומת זאת, יש הטוענים כי לכישוף אין שום כוח עצמאי מעבר לגזרת ה׳, והאיסור נובע מעצם החוצפה והמרידה בניסיון לעבור על רצון הבורא [רבנו בחיי בשם רבנו חננאל].
מיקומו של הפסוק אינו מקרי. הוא מופיע מיד לאחר דין מפתה בתולה, שכן אנשים נוטים להשתמש בכישוף כדי לספק את תאוותיהם [אבן עזרא, חזקוני, מלבי"ם]. מיד לאחריו מופיע איסור שכיבה עם בהמה, רמז לכך שמכשפות היו נוהגות להפוך נשים לבהמות או להשתמש בחיות לצרכיהן [קיצור בעל הטורים, פענח רזא, הדר זקנים]. לבסוף, הסמיכות לאיסור זביחה לאלילים מלמדת על קשר הדוק בין השלושה, כפי שמשתקף בדמותו של בלעם הרשע, ששילב במעשיו גילוי עריות עם בהמה, כישוף ועבודה זרה גם יחד [פני דוד, אלשיך].