חתימת שושלת עשיו אינה רק סיכום היסטורי של משפחות ומקומות, אלא טומנת בחובה רמזים נבואיים עמוקים על עתיד האומות ועל מאבקי הכוחות בהיסטוריה האנושית.
המונח אַלּוּף מתפרש לרוב כשר או מושל, אך יש המציעים כי משמעותו היא משפחה או שבט, בדומה למילה "אלף" המוכרת מן הביטוי "אלפי מנשה". לפי גישה זו, כשם שבני יעקב הפכו לשבטי ישראל, כך הפכו צאצאי עשיו למשפחות גדולות באדום. המילים לְמֹשְׁבֹתָם בְּאֶרֶץ אֲחֻזָּתָם מצביעות על כך שהמקומות והארצות נקראו על שם השבטים הללו, ממש כשם שארץ יהודה נקראת על שם שבט יהודה [שד"ל].
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא זיהוי מַגְדִּיאֵל (שהאות דל"ת בה דגושה [מנחת שי]) עם מלכות רומי, כנבואה לימים רחוקים שבהם צאצאי אדום יתפשטו וישלטו בעולם. השם עצמו נדרש כביטוי לגדולה: יש המסבירים כי ה' הוא שמגדיל ומרומם את האומה הזו [גור אריה], בעוד אחרים רואים בשם רמז לגאווה של אומה המתרוממת ומתגדלת על ה', תוך התנגדות פעילה לאלוהות [רמב"ן, חומש קה"ת].
הזיהוי של רומי כ"אלוף" עורר פולמוס בין הפרשנים, שכן רומי נודעה כאימפריה אדירה שנשלטה על ידי מלכים, וישנו פער זמנים ניכר בין תקופת אלופי עשיו להקמתה [רמב"ן, ברכת אשר על התורה]. כדי ליישב זאת, יש המבארים כי התואר מתייחס לשליטים שלא חבשו כתר, או שזהו תואר שורשי וקבוע לאומה, גם אם מעמדה כאימפריה אדירה היה מצב זמני [מזרחי, גור אריה]. בנוסף, נטען כי מדובר במושל של עיר ספציפית בשם מגדיאל, ולא בשם של אדם [מזרחי].
גם אַלּוּף עִירָם מקושר לרומי. יש הסבורים כי השם "עירם" מתייחס לרומי במובהק, שכן בעולם העתיק היא כונתה בפי כל פשוט "העיר", כפי שירושלים נקראת לעיתים עיר סתם [אם למקרא, גור אריה]. מבחינה היסטורית-רוחנית, מגדיאל ועירם מייצגים שתי תקופות שונות של מלכות רומי: בעוד מגדיאל מסמל את תקופת ההתנגדות לה', עירם מסמל את התקופה העתידית שבה רומי תחדל להילחם בה' ותחל לאסוף ולערום אוצרות ומשאבים עבור המלך המשיח [רמב"ן, חומש קה"ת].
הכתוב חותם במילים הוּא עֵשָׂו אֲבִי אֱדוֹם. מעבר להיותו סיכום של תולדות עשיו [שד"ל], הכפילות וההדגשה באות ללמד על מהותו הפנימית. בניגוד לישמעאל שעשה תשובה באחרית ימיו, עשיו נותר ברשעתו מתחילתו ועד סופו, ולא שב מדרכו הרעה מעולם [תורה תמימה].