עזיבתו של עשו את ארץ כנען מהווה נקודת הכרעה היסטורית וגיאוגרפית, שבה נפרדים דרכיהם של שני האחים ונפתרת שאלת הירושה. הכתוב מתאר הגירה מוחלטת, אשר מעוררת שאלה כרונולוגית, שכן מפסוקים קודמים עולה שעשו כבר התגורר בהר שעיר עוד לפני שיעקב חזר לארץ. כדי ליישב זאת, מסבירים הפרשנים כי עד כה עשו שהה בשעיר באופן ארעי כשר צבא או כרועה נודד, בשעה שנשיו, בניו ועיקר רכושו נותרו בארץ כנען סמוך ליצחק אביו. רק כעת, לאחר שובו של יעקב ולאחר מות יצחק, עקר עשו את משפחתו כולה באופן קבוע כדי לכבוש את שעיר ולהתיישב בה [רמב"ן, שד"ל, הטור הארוך, חזקוני, ביאור יש"ר, ברכת אשר, העמק דבר].
בתיאור איסוף המשפחה נאמר וַיִּקַּח עֵשָׂו אֶת נָשָׁיו וְאֶת בָּנָיו, כשהוא מקדים את נשיו לבניו. בניגוד ליעקב או משה שהקדימו את הילדים מתוך חשש וצורך להגן עליהם, עשו לא פחד מדבר וסמך על נשיו שיטפלו בילדים [הטור הארוך]. הצירוף וְאֶת כָּל בְּהֶמְתּוֹ מתייחס כשם כולל לחיות הבית המבויתות שלו [רד"ק, העמק דבר].
יעדו של המסע מתואר במילים וַיֵּלֶךְ אֶל אֶרֶץ, ניסוח חסר שאינו נוקב בשם המקום. גישה אחת מפרשת שעשו יצא לחפש ארץ אחרת, כל מקום שבו ימצא מרחב מחיה מתאים למקנהו העצום [רש"י, רלב"ג, שפתי חכמים, מזרחי, אונקלוס, נתינה לגר, שטיינזלץ]. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהכוונה הברורה היא לארץ שעיר, והכתוב השמיט את שמה משום שהדבר כבר מובן וידוע לקורא מהקשר הדברים הקודמים ומוזכר מיד בפסוקים הבאים [רמב"ן, הטור הארוך, רבנו בחיי, בכור שור, פענח רזא, חזקוני, ביאור יש"ר]. מנגד, יש הסבורים שהשמטת שם הארץ נועדה להדגיש שמטרתו העיקרית של עשו לא הייתה להגיע ליעד מסוים, אלא פשוט להתרחק מיעקב [רש"ר הירש].
הסיבות לעזיבה מקופלות במילים מִפְּנֵי יַעֲקֹב אָחִיו, והפרשנים מציגים לכך כמה רבדים. ברובד הכלכלי והמעשי, הרכוש והמקנה של שני האחים היו כה רבים, עד שארץ כנען לא יכלה לספק מרעה לשניהם יחד [רד"ק, מזרחי, ביאור יש"ר, רש"ר הירש]. ברובד המשפטי והנבואי, עשו השלים עם העובדה שיעקב קנה את הבכורה וזכה בברכת יצחק, ולכן הכיר בכך שארץ כנען היא נחלתו הבלעדית של יעקב, בעוד שהוא עצמו יועד לרשת את הר שעיר [רשב"ם, רד"ק, העמק דבר, הטור הארוך, חזקוני]. ייתכן אף שהאחים הגיעו להסכם חלוקה, שבו עשו לקח את כל העושר הנייד שהותיר יצחק, והשאיר ליעקב את הבעלות על הארץ [ביאור יש"ר].
בנוסף, הפרידה נבעה מפערי עומק בין השניים. עשו חש אי נוחות מהאווירה הרוחנית והמוסרית שהשרה יעקב, וחיפש סביבה שבה ירגיש חופשי יותר [רש"ר הירש]. יתרה מזאת, עשו ידע היטב כי מי שיירש את הארץ המובטחת יצטרך לפרוע את שטר החוב האלוהי שנקבע בברית בין הבתרים, הכולל גלות, סבל ושעבוד זרים. מאחר שלא רצה לשאת בעול הקשה הזה, וכן מתוך תחושת בושה מסוימת על מכירת הבכורה, העדיף עשו לוותר על הארץ המובטחת ולעזוב מרצונו [גור אריה, חומש קה"ת].