מזמור זה מהווה זעקה עמוקה להתערבות אלוהית אל מול רדיפה, השמצה וחוסר אונים. המשורר, החש כי אין ביכולתו להשיב לחורפיו ולעמוד מול רודפיו, פונה אל ה' כמשענתו היחידה ומבקש ממנו להפר את שתיקתו ולצאת להגנתו.
הפרשנים חלוקים באשר לרקע ההיסטורי והנושאי של המזמור, ומציגים שתי גישות עיקריות. הגישה הראשונה רואה במזמור ביטוי למצוקתו האישית של דוד המלך בברחו מפני שאול, כאשר אנשי בליעל היו מוציאים את דיבתו רעה וטופלים עליו עלילות שקר [רד"ק, מלבי"ם, מאירי]. לעומת זאת, הגישה השנייה מעתיקה את המזמור מהמישור האישי אל המישור הלאומי, ורואה בו תפילה הנאמרת על כלל ישראל [רש"י]. לפי תפיסה זו, המזמור מכוון אל הגלות הארוכה והמרה, ומהווה זעקה כנגד האומות המצרות לישראל, ובפרט כנגד עשיו, עמלק וזרעם לדורותיהם, המציקים לעם ישראל לאורך ההיסטוריה [אלשיך, מאירי].
פנייתו של המשורר במילים אֱלֹהֵי תְהִלָּתִי זוכה למספר משמעויות. הפירוש הפשוט הוא שה' הוא האל שלו המשורר מודה ומהלל בכל עת ובתמידות [מצודת דוד, מאירי]. פירוש נוסף מנגיד את המשורר לאויביו: בעוד שהרשעים מתפארים ומתהללים בדעתם ובעצמם, המשורר מתהלל ומתפאר אך ורק בעבודת ה' [רד"ק, מאירי]. זווית אחרת מציעה כי ה' הוא המקור והגורם לתהילתו של המשורר, והוא זה שמברר ומצדיק את תפילתו [מלבי"ם]. מתוך כך, מוסבר כי למרות שהמזמור רצוף בקללות קשות כלפי האויבים, הוא עדיין נקרא "מזמור", משום שהמשורר מהלל את ה' על כך שרוח הקודש לא סרה ממנו, ועל כך שענישת הרשעים היא רצון ה' וסיבה בפני עצמה להללו [אלשיך].
בבקשתו אַל תֶּחֱרַשׁ, המשורר מתחנן שה' לא ישתוק [מצודת ציון, מצודת דוד]. מאחר שמצבו של המשורר אינו מאפשר לו להגיב כראוי למשמיציו, הוא מבקש שה' לא יעמוד מנגד [ביאור שטיינזלץ]. זוהי קריאה לה' לריב את ריבו של הנרדף, לקנא לכבודו ולנקום ברשעים על מעשיהם הרעים [רד"ק, מלבי"ם, מאירי], בקשה המהווה הקדמה ישירה לתיאור מעשי האויבים המפורטים מיד בפסוקים הבאים [אבן עזרא].