פסוק זה קוטע את רצף אירועי השליחות של משה למצרים, ומתאר אירוע פתאומי ומסוכן. בעוד משה עושה את דרכו לגאול את עם ישראל, הוא חווה היתקלות דרמטית המאיימת על חייו.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שסכנת המוות ריחפה מעל משה רבנו עצמו, משום שעיכב את ברית המילה של בנו אליעזר. לעומת זאת, פרשנים אחרים [רבנו חננאל, שד"ל, רבן שמעון בן גמליאל] סבורים כי מלאך ה' לא ביקש להרוג את משה, אלא את התינוק, משום שלא נימול ביומו השמיני.
הפרשנים מציעים מספר דרכים להבין את התיאור וַיִּפְגְּשֵׁהוּ ה' וַיְבַקֵּשׁ הֲמִיתוֹ. הגישה הטבעית מסבירה כי פגישה זו הייתה מחלה כבדה ופתאומית, רעדה או כאב אנוש שתקפו את משה עד כדי סכנת מוות, ומנעו ממנו למול את בנו בעצמו [אבן עזרא, רלב"ג, בכור שור]. גישה מדרשית מתארת כי מלאך ה' הופיע כמין נחש של אש שהחל לבלוע את משה מראשו ועד למקום המילה, מה שרמז לצפורה על סיבת העונש [רש"י, רבנו בחיי, רקנאטי]. מנקודת מבט רוחנית, הופעת ה' מתוארת כפגישה מקרית כביכול, משום שמשה, שהיה מורם מעם, נטרד בענייני החולין של הדרך. העיסוק הגשמי גרם לו לאבד את מדרגתו, וכבוד ה' שפגע בו פתאום היה כמשא כבד מנשוא שאִים למחוץ אותו למוות [העמק דבר, מלבי"ם]. דעה ייחודית נוספת מפרשת כי וַיְבַקֵּשׁ הֲמִיתוֹ אינו מוסב על ה', אלא על משה עצמו; מתוך תחושת אשמה כבדה על שאיחר בעשיית רצון ה', משה הוא זה שביקש את מותו [הכתב והקבלה].
הפרשנים מסכימים כי משה לא ביטל את מצוות המילה מתוך זלזול, אלא ניצב בפני דילמה קשה. משה ידע שאם ימול את בנו וייצא מיד לדרך, התינוק יסתכן חיים. מנגד, אם ימתין שלושה ימים להחלמתו, הוא יעכב את ציווי ה' לצאת למצרים. אף שפעל מתוך אילוץ, משה נענש בחומרה ממספר סיבות אפשריות. יש הסבורים כי משה נענש משום שכאשר הגיעו למקום הלינה, הוא התעסק קודם כל בסידור צורכי השהייה, במקום להזדרז ולמול את בנו מיד [רש"י, טור]. אחרים טוענים שטעותו של משה הייתה עצם לקיחת משפחתו למסע; היה עליו למול את התינוק, להשאירו במדיין עם אמו, ולצאת לשליחות לבדו במהירות [רשב"ם, צרור המור, תולדות יצחק]. מעבר לכך, ה' מדקדק עם צדיקיו ואינו נושא פנים. לא ייתכן שמשה ילך לגאול את עם ישראל, שכל קיומו מושתת על ברית המילה, כאשר הוא מביא עמו ילד ערל. ה' העדיף שמשה ימות ולא יתחיל את שליחותו במכשול כזה, כדי ללמד שתוכנית אלוהית אינה תלויה באדם אחד, גדול ככל שיהיה [רש"ר הירש, רלב"ג].
מספר מילים בפסוק זכו לביאור ממוקד:
המילה בַּמָּלוֹן מתארת את מקום הלינה שבו נחו בדרכם, או מקום מסתור טבעי כגון נקרת צור [שטיינזלץ, שד"ל]. יש הדורשים מילה זו מהשורש מ.ו.ל, ורומזים שהעיכוב נסב על עסקי המילה [הכתב והקבלה]. כמו כן, המילה וַיְהִי, שמשמעותה הרגילה היא תיאור זמן או מצב, מתפרשת על ידי חלק מהמקורות כלשון של צרה, שבר ומקרה רע, מלשון "נהייתי ונחליתי" [הכתב והקבלה].