יציאתם של משה ואהרן מארמון פרעה מלווה במתח רב. משה קיבל על עצמו התחייבות חסרת תקדים כאשר הבטיח לפרעה שהמכה תוסר בזמן מוגדר, וכעת עליו לפנות לה' כדי שהבטחתו תתממש. התמודדות זו משתקפת בבחירת המילים הייחודית של הכתוב ומעוררת את תשומת לבם של המפרשים.
הפרשנים עומדים על כך שהכתוב משתמש בפועל וַיִּצְעַק, בניגוד למכות אחרות שבהן נאמר לשון תפילה או עתירה. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שזעקה זו נבעה מהסכנה והסיכון שלקח משה. זו הייתה הפעם הראשונה שמשה פעל באופן עצמאי, ללא ציווי מפורש מה', וקבע לפרעה מועד מדויק לסיום המכה. שליחותו כולה עמדה למבחן, ואם תפילתו לא הייתה נענית, הוא היה מתבזה [אבן עזרא, שד"ל, רש"ר הירש, ביאור שטיינזלץ, קאסוטו]. גישה נוספת תולה את הזעקה בכך שמשה נטל לעצמו גדולה כשאמר לפרעה מוקדם יותר "התפאר עלי", ובעקבות יוהרה זו ה' לא קיבל את תפילתו מיד, מה שהצריך ממנו מאמץ וזעקה גדולה [הטור הארוך, צאינה וראינה].
סיבות נוספות לזעקה קשורות לאופי המכה עצמה. מכת הדם חלפה מאליה, וזו הפעם הראשונה שנדרשה תפילה כדי לעצור מכה [שד"ל]. בנוסף, משה ביקש בקשה מורכבת: נס חלקי. הוא התפלל שהצפרדעים יסורו רק מהיבשה אך יישארו ביאור, ומכיוון שאין זה מדרכם של השמים לעשות נסים למחצה, נדרשה תפילה עוצמתית [ספורנו, מלבי"ם]. יש המציינים כי בניגוד למכות אחרות שבהן המכה סרה לחלוטין והפכה למידת הרחמים, כאן הצפרדעים מתו והבאישו את הארץ, ולכן התאימה לשון זעקה ולא עתירה [פרדס יוסף]. הסבר מעשי יותר מציע שהצפרדעים קירקרו והשמיעו קולות רמים, ומשה נאלץ לצעוק כדי להשמיע את תפילתו לאוזניו [הטור הארוך, פרדס יוסף]. מנגד, יש מי שרואה בהרמת הקול חיסרון ומעין קטנות אמונה, וטוען שזו אחת הסיבות לכך שלב פרעה הוכבד לאחר מכן [פרדס יוסף].
באשר לזמן התפילה, אף שהיעד לסיום המכה היה יום המחרת, משה יצא והתפלל מיד. פרעה ביקש לבחון את ה' דרך התניית זמן מדויק, ומשה הזדרז להתפלל באותו רגע כדי להוכיח שה' מסוגל להיענות לתפילה בתנאים מוגדרים, כך שהנס ייפסק מיד אך הצפרדעים ימותו רק למחרת [רש"י, מזרחי, גור אריה, מלבי"ם, ברכת אשר על התורה].
הכתוב ממשיך ומפרט שהתפילה הייתה עַל דְּבַר הַצְפַרְדְּעִים אֲשֶׁר שָׂם לְפַרְעֹה. ביטוי זה מתפרש בכמה אופנים:
ראשית, המילה "דבר" מתפרשת כהבטחה, כדיבור וכמועד שמשה קבע עם פרעה [רלב"ג, תולדות יצחק, קאסוטו].
שנית, הכתוב מדגיש שמשה התפלל ספציפית על הצפרדעים שהזיקו לפרעה והיו ביבשה, ולא על אלו שביאור [העמק דבר, מלבי"ם].
שלישית, המילים "אשר שם" נועדו להבהיר שהמכה הונחתה מאת ה'. מאחר שקודם לכן הוזכר שהצפרדעים "עלו", פרעה עלול היה לחשוב שמדובר בתופעת טבע או בכישוף מצרי. לכן מודגש שה' הוא ששם את המכה ולא כוחות הטבע [רבנו בחיי].
פירוש ייחודי מציע לקרוא את המילה "דבר" במשמעות של דֶּבֶר (מגפה ומוות). לפי קו חשיבה זה, משה לא התפלל שהצפרדעים יסתלקו ויתרחקו, אלא התפלל על מותן, מה שהוביל בסופו של דבר להשחתתן, לסירחון ולמגפה [הכתב והקבלה].