לאחר שהמשורר התבונן בהרמוניה הנפלאה של מגוון צורות החיים והעולם, הוא אינו מתעלם מאלו שמקלקלים ומכערים את הבריאה במזיד. חתימת המזמור היא תפילה למיגור הרע מן העולם, ומתוך כך פורצת קריאת הלל גדולה.
המילה יִתַּמּוּ מבטאת סיום והשלמה [מצודת ציון]. באשר לכוונת הבקשה שיתמו חַטָּאִים, קיימת מחלוקת עקרונית בין הפרשנים. גישה אחת מפרשת את המילה כ"חוטאים", כלומר אנשי החטא עצמם [רש"י]. לפי כיוון זה, התפילה היא על אובדנם המוחלט של הרשעים, אשר אינם מכירים בה' ואינם מבינים את פעולותיו, ולכן נפשם תלך לאבדון [אבן עזרא, מאירי, ביאור שטיינזלץ]. הכפילות בפסוק, עוֹד אֵינָם, נועדה רק להדגשה [אבן עזרא], או כדי לציין שלא יישאר להם מאום [מצודת ציון].
מנגד, פרשנים אחרים מציגים גישה שונה לחלוטין, המבוססת על דברי ברוריה בתלמוד. לפי גישה זו, התפילה אינה על מותם של האנשים, אלא על הכחדת החטאים עצמם. המשאלה היא שבני האדם יתגברו על יצרם, יחזרו בתשובה וימרקו את מעשיהם בעולם הזה. ממילא, ברגע שהחטאים ייעלמו, התוצאה הישירה תהיה שוּרְשָׁעִים עוֹד אֵינָם משום שפשוט לא יהיו עוד אנשים רשעים בעולם [תורה תמימה, מצודת דוד, אלשיך].
סיומו של הפסוק, בָּרְכִי נַפְשִׁי אֶת ה' הַֽלְלוּ יָהּ, מהווה נקודת שיא בספר תהילים. הפרשנים מציינים כי דוד המלך לא השתמש במילה "הללויה" לאורך כל המזמורים הקודמים בספר, עד שהגיע לפסוק זה וראה במפלתם של הרשעים [תורה תמימה, מנחת שי]. השמחה על אובדן הרשעים היא שמובילה את המשכילים להלל את ה' [אבן עזרא]. המילה הַֽלְלוּ יָהּ נחשבת לגדולה שבשבחים, משום שהיא כוללת בתוכה את פעולת השבח ואת שם ה' בבת אחת [מנחת שי].
יש הרואים בפסוקים אלו תפילה לעתיד לבוא, לימות המשיח, אז יהפכו כולם לעבוד את ה' יחד שכם אחד [מאירי]. לעתיד לבוא יזכו הצדיקים לטוב השלם המרומז בשם ה' המלא, בעוד שהמילה יָהּ רומזת לשם החלקי שבאמצעותו ייפרע ה' מן הרע בעת הקץ [אלשיך].