ברגע קריטי זה, לאחר שמיצה את כל דרכי ההשתדלות הטבעית, הדיפלומטית והחומרית, עומד יעקב מול פרידה גורלית מבניו. הוא מפקיד את גורלם בידי שמים ומשלים בכאב עם המציאות, בתפילה שמהווה את שיאו של המתח המשפחתי.
האות וי"ו הפותחת את המילים וְאֵל שַׁדַּי מחברת את ההשתדלות החומרית לרוחנית. לאחר שהכינו את המנחה והכסף, מבהיר להם יעקב כי כעת אינם חסרים דבר מלבד תפילה, ולכן הוא מתפלל עליהם [רש"י, מזרחי, גור אריה]. עם זאת, התפילה אינה רק אמצעי משני כאשר הטבע נכשל, אלא היא הכוח המניע המרכזי שמאחורי האירועים הטבעיים [חומש קה"ת].
בחירת השם שַׁדַּי אינה מקרית. מחד, היא מבטאת את האמונה כי בידו של האל הכוח והיכולת להעניק רחמים [אבן עזרא, רש"י]. מאידך, מסתתרת כאן זעקתו של אדם למוד סבל: מי שאמר לעולמו "די", יאמר סוף סוף "די" לצרותיו התכופות של יעקב, שרדפו אותו מנעוריו עם עשו ולבן, דרך רחל ודינה, ועד יוסף ושמעון [רש"י, רבנו בחיי, דעת זקנים]. מבחינה פנימית, יעקב מתפלל שהאל יעלה אותם ממידת הדין, המיוצגת בשם זה, אל מידת הרחמים [רמב"ן, רקנאטי].
המושג רַחֲמִים אינו מציין רק חמלה או רחמנות בעלמה. מקור המילה הוא בשורש ר.ח.ם, והיא מבטאת אהבה הורית עמוקה, מסירות מוחלטת והזדהות פנימית, הכוללת לא רק השתתפות בצער אלא גם שמחה בהצלחת האחר [רש"ר הירש].
הבקשה וְשִׁלַּח לָכֶם משמעותה שחרור מבית האסורים [רד"ק, רש"י]. יעקב מדגיש את המילה לָכֶם, שכן הוא חש שמזלו שלו כבר הורע, ולכן הוא מתפלל שהרחמים יינתנו בזכותם של האחים שעשו עצמם ערבים [מלבי"ם], או כדי שהשחרור יביא תועלת ונחמה להם, שכן עבורו ממילא אין כבר נחמה שלמה [ביאור יש"ר].
זהותו של אַחֵר זוכה למספר התייחסויות. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שעל דרך הפשט מדובר בשמעון. הסיבה שיעקב אינו מזכיר אותו בשמו המפורש היא משום ששמעון עדיין לא היה רצוי בעיניו מאז מעשה שכם [רמב"ן, רבנו בחיי]. גישה שונה מציעה ששמעון, שהיה קשה מזג, עבר שינוי במאסרו, וכעת יחזור כאדם אחר ונוח יותר לחברת האחים [העמק דבר]. לצד זאת, פרשנים רבים מסכימים כי רוח הקודש נזרקה ביעקב, ובתפילתו הסתמית על האח הנוסף הוא התכוון, מבלי דעת, גם ליוסף, בתקווה שאולי הוא עדיין בחיים [רש"י, רמב"ן, מזרחי].
סיום הפסוק, וַאֲנִי כַּאֲשֶׁר שָׁכֹלְתִּי שָׁכָלְתִּי, מבטא השלמה טראגית. יעקב מצהיר כי מאז אובדן יוסף הוא רואה עצמו ממילא כאדם שכול מכל, ולכן שום אסון חדש לא יוכל להוסיף על שכולו הבסיסי [רמב"ן, אבן עזרא, שטיינזלץ]. הכפילות של המילים נועדה להדגיש שאם יקרה אסון נוסף, הוא ייבלע באסון שכבר קרה [רד"ק], וכן יש בה שינוי ניקוד לשם יופי הקריאה [שד"ל]. זוהי יציאה לדרך מתוך ייאוש של מי שכבר איבד כל כך הרבה, ולכן מוכן לקחת סיכון נוסף [שד"ל]. לחלופין, כוונתו היא שעד שישובו, הוא יחיה בייסורים של שכול מספק [רש"י, מזרחי]. יש מי שרואה באמירה זו גם חשש פנימי של יעקב, שמא עוונותיו שלו הם אלו שמחלישים את כוחם של בניו וגורמים לאסונות [שפתי כהן], או ביטוי לכך שאובדן יוסף נחשב כאובדן של שני בנים, שכן תכנן לעשות ממנו שני שבטים [העמק דבר].
מעבר לסיפור המשפחתי, הפסוק טומן בחובו סוד היסטורי ונבואי על גלויות ישראל. הירידה למצרים רומזת לגלות אדום; המילה "האיש" רומזת לה'; האחים הם עשרת השבטים, ואילו הכפילות של אובדן הבנים מסמלת את חורבן הבית הראשון והבית השני [רמב"ן, רבנו בחיי, טור הארוך].