התנגשות מעצמות בינלאומית מושכת את ממלכת יהודה אל תוך מערכה צבאית גורלית, המסתיימת באסון לאומי. מלך מצרים יוזם מהלך התקפי נדיר ויוצא למלחמת הכרעה נגד האימפריה האשורית בצפון, אך נתקל בדרכו במלך יהודה המנסה לבלום את התקדמותו [ביאור שטיינזלץ].
המערכה הונהגה על ידי פַרְעֹה נְכֹה. משמעות המילה "נכה" היא שבור, והפרשנים מסבירים כי מלך מצרים היה חיגר ונכה ברגליו [מצודת ציון, רד"ק]. מסע המלחמה שלו כוון עַל־נְהַר פרת, כלומר לאזור הסמוך לנהר [מצודת ציון].
כאשר הצבא המצרי עובר בגבולות הארץ, יוצא יאשיהו מלך יהודה לִקְרָאתוֹ במטרה להילחם בו ולמנוע ממנו לעבור דרך ארצו [מצודת דוד, רד"ק, ביאור שטיינזלץ]. צעד זה מעורר תמיהה, שכן פרעה שלח ליאשיהו מסר מפייס בו הבהיר כי אין פניו למלחמה נגד יהודה, אלא רק נגד אויביו באשור. למרות זאת, יאשיהו בחר להתעלם מהאזהרה. המניע להחלטתו של יאשיהו נובע מדרשה על הבטחת התורה "וחרב לא תעבור בארצכם", אותה פירש כאיסור על מעבר של כל חרב צבאית זרה, אפילו חרב של שלום. יאשיהו סבר בתום לב כי העם עושה את רצון ה', אך לא ידע כי בני דורו עובדים עבודה זרה בסתר [רד"ק].
העימות מסתיים במותו של יאשיהו בבקעת מגידו כִּרְאֹתוֹ אֹתוֹ. מילים אלו מתפרשות לא כראייה בעלמה, אלא כביטוי לראיית פנים במלחמה והתנגשות חזיתית [מצודת דוד]. גישה משלימה מסבירה כי ברגע שבו ראה פרעה את יאשיהו מחופש ולבוש בכלי נשק, הוא הבין שפניו למלחמה והורה להמיתו [רד"ק, ביאור שטיינזלץ]. מותו של יאשיהו נתפס כעונש על כך שלא שמע לאזהרת פרעה, שהייתה למעשה נבואה אלוהית מפי ירמיהו, או לחלופין, אזהרה בשם אלוהי מצרים [רד"ק]. עם זאת, יש המבארים את מותו המוקדם של יאשיהו כחסד אלוהי; הובטח לו שלא יראה ברעה העתידה לבוא על יהודה, ולכן נאסף אל עמיו לפני תחילת החורבן [מלבי"ם].
הפרשנים מציינים כי ה' לא הותיר את מות יאשיהו ללא תגובה. בעוד פרעה נכה ממשיך במערכה וצר ימים רבים על אזור כרכמיש, בא עליו נבוכדנצר מלך בבל והכה את צבאו. מכה זו נחשבת לנקמה אלוהית על מותו של מלך יהודה [רד"ק].