עבודת ה׳, רוחנית וזכה ככל שתהיה, מאבדת את ערכה כאשר היא מלווה בהשחתה מוסרית ובמעשים רעים. לאחר שהנביא הוכיח את העם על הבאת קרבנות ללא כוונה ראויה, הוא מבהיר כעת כי גם תפילה מעומק הלב אינה מתקבלת כאשר האדם מלוכלך בחטאים.
הפרשנים מסכימים כי הביטוי וּבְפָרִשְׂכֶם כַּפֵּיכֶם מתאר את פעולת פרישת כפות הידיים כלפי מעלה לשם תחינה ובקשה בעת התפילה. המילה תְפִלָּה עצמה מבטאת שפיכה של הנפש, מחשבה זכה, טהרת הלב ודבקות בבורא [מלבי"ם]. אולם, תגובתו של ה׳ למעמד זה קשה: אַעְלִים עֵינַי מִכֶּם – ה׳ מסתיר את רחמיו [אבן עזרא, מצודת ציון], מסרב להושיע, ולא יקבל את התפילה גם אם ירבו לצעוק אליו כל היום [רד"ק].
הסיבה לדחייה המוחלטת טמונה בסוף הפסוק: יְדֵיכֶם דָּמִים מָלֵאוּ. אותן ידיים ממש שמושטות מעלה בתפילה, מגואלות ומלוכלכות בדם אדם, והן אלו שמזכירות כלפי מעלה את רוע המעללים [רד"ק, שד"ל]. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהמילה דָּמִים מתייחסת לרציחה של ממש ולשפיכות דמים של נקיים. מנגד, יש המבארים כי אין הכוונה בהכרח לרצח כפשוטו, שכן החברה באותה עת לא הייתה מלאה ברוצחים, אלא זהו ביטוי מטאפורי לעוולות חברתיות, סחיטה והתעללות בחלשים ובמסכנים [ביאור שטיינזלץ].
מתוך כך עולה עיקרון מהותי: תפילות וקרבנות הם רצויים ואהובים לפני ה׳ כאשר הם נעשים בלב שלם ועל ידי אדם המיישר את דרכיו, אך רוע המעשים משחית את זכות הכוונה, שכן עבודה שלמה דורשת קידוש של המעשה והמחשבה גם יחד [שד"ל, מלבי"ם].
לצד הפירוש הפשטני, קיימת גישה ייחודית הרואה בביטוי וּבְפָרִשְׂכֶם כַּפֵּיכֶם רמז לנתינת צדקה מתוך רצון להתפאר ולהשתבח, ללא כוונה אמיתית בלב. לפי גישה זו, ה׳ "מעלים את עיניו" כביכול, כדי להשאיר את המשפט למלאכים שאינם בוחנים כליות ולב ורואים רק את המעשה החיצוני הטוב. עם זאת, את התפילה עצמה ה׳ אינו שומע משום שנעדרה ממנה הכוונה הפנימית הראויה [אהבת יהונתן].
בנוסף, חז"ל למדו מפסוק זה הלכה ולפיה כהן שהרג את הנפש פסול מלשאת את כפיו לברכת כהנים, שכן ידיים ששפכו דם אינן יכולות להתפרש בברכה [רד"ק, מלבי"ם].
מתוך תיאור הקצף האלוהי והעוון החמור ביותר, סולל הנביא את הדרך להמשך, ומלמד כי התקנה היחידה למצב זה אינה ריבוי תפילות, אלא רחיצה, היטהרות ועזיבת הדרך הרעה [שד"ל].