תחושת בדידות עמוקה וניכור צורב עומדת במרכז החוויה המובעת כאן, כאשר האדם מוצא את עצמו דחוי, מבודד לחלוטין ולא מוכר דווקא בסביבתו הקרובה ביותר ובחיק משפחתו [ביאור שטיינזלץ].
המילה מוזר נגזרת מהשורש ז.ר, והיא מופיעה בבניין סביל, כלומר – הסביבה היא זו שמתייחסת אליו כאל זר [רד"ק, מאירי, מצודת ציון]. הניכור הזה יכול לנבוע משינוי פיזי או נפשי שעבר על האדם מרוב סבל, עד כדי כך שאפילו אחיו אינו מסוגל לזהות אותו [אבן עזרא]. סיבה אחרת לקרע המשפחתי היא קנאה דתית; האדם מוצא את עצמו בריב עם אחיו משום שהוא מוכיח אותם על כך שאינם שומעים בקול ה', ובתגובה הם חוברים לרשעים ומחרפים אותו על אמונתו [מלבי"ם].
הפרשנים עומדים על ההבחנה הדקה שבין חלקי המשפט – בין מוזר לנכרי, ובין לְאֶחָי (אחים מהאב) לבְנֵי אִמִּי. מבחינה חוקית ומושגית, "נכרי" המגיע מארץ רחוקה הוא מרוחק יותר מ"זר", שהוא אדם מקומי שרק מודר מזכות מסוימת. לכן, כלפי אחיו מאביו הוא נחשב רק כ"מוזר" שאינו חולק עמם את הירושה, אך כלפי אחיו מאמו, שאין לו עמם ירושה כלל, הוא נחשב כ"נכרי" לחלוטין [מלבי"ם]. גישה נוספת מסבירה את ההבדל על רקע רוחני: אחיו מאביו, שאוהבים אותו יותר, חושדים בו רק כ"מוזר" – מעין יהודי מומר שעדיין שומר על לב יהודי, ואילו אחיו מאמו רואים בו "נכרי" גמור, כאילו הפך לעובד עבודה זרה [אלשיך].
לצד הפירוש האישי והמשפחתי, פרשנים רבים קוראים את הדברים כאלגוריה היסטורית ולאומית למצבו של עם ישראל בגלות. על פי תפיסה זו, ה"אחים" אינם בני משפחה ביולוגיים, אלא אומות העולם שיש להן קרבת משפחה היסטורית לעם ישראל. יש המזהים את האחים כבני עשו [רש"י], או מחלקים בין לְאֶחָי שהם בני ישמעאל, לבין בְנֵי אִמִּי שהם בני עשו [רד"ק, מצודת דוד]. רוב שנות הגלות של עם ישראל עוברות בתוך עמים אלו, שהם מזרע אברהם ויצחק, אך למרות הקרבה ההיסטורית והמשפחתית, עמים אלו מתנכרים לישראל, דוחים אותם בגלל אמונתם בה', ומתנהגים אליהם כאל זרים ונכרים לכל דבר [מאירי, מצודת דוד].