סבלו של המשורר אינו נובע מפגמים אישיים או מעוולות שעשה, אלא הוא תוצאה ישירה של נאמנותו הבלתי מתפשרת לה'. המילים כִּי עָלֶיךָ מוסברות על ידי רוב הפרשנים במשמעות של בגללך או בעבורך. החרפה שהמשורר או העם נושאים נובעת מהיותם עבדי ה' ומסירובם לנטוש את התורה. הדרך הייחודית שבה הם הולכים מפרידה בינם לבין סביבתם וגוררת עוינות. אילו היו מסכימים לעזוב את דתם, להתחבר אל האויבים ולמעול בה', הם היו מתקבלים באהבה ואף זוכים לגדולה ולכבוד כאחד מהם, אך בשל דבקותם בה' הם סופגים עלבונות.
מציאות זו משמשת כטענה כלפי שמיים בבקשת ישועה. מאחר שהסבל נגרם אך ורק בגלל הנאמנות לה', ראוי שה' יושיע את הסובל למענו. אם הישועה לא תבוא, הדבר יגרום לאכזבה עמוקה בקרב כלל המייחלים לה', שיראו כי הוא אינו מושיע את נאמניו [מלבי"ם].
המשך הפסוק, כִּסְּתָה כְלִמָּה פָנָי, מהווה כפל עניין במילים שונות כדי להדגיש את עומק הבושה [מצודת דוד].
לעומת הקו הפרשני המרכזי, גישה ייחודית מפרשת את הפסוק על רקע היסטורי של חטא עבודה זרה בגלות בבל. לפי תפיסה זו, הגויים הם אלו שלעגו לישראל וביזו אותם על כך שבגדו באלוהים כה גדול למען עבודת אלילים. במצב זה, המילים "עליך נשאתי חרפה" מתפרשות כחרפה שנגרמה לכבודו של ה' בעקבות החטא. עם זאת, עצם העובדה שהכלימה והבושה הציפו את פני העם, נחשבת עבורם כתשובה גדולה וככפרה על אשמתם, שכן ההיכלמות עצמה מהווה תיקון עמוק לחטא ומכניסה אותם למחיצת השבים בתשובה [אלשיך].