התערבותו של ה׳ בסכסוך המשפחתי באוהל אברהם משרטטת את גבולות ההבטחה האלוהית ומכריעה בשאלת זהותו של ממשיך הדרך. כאשר ה׳ פונה לאברהם, הוא מתייחס תחילה למועקה הקשה שחש. עַל־הַנַּעַר וְעַל־אֲמָתֶךָ – אברהם היה מצר בעיקר על בנו ישמעאל, שבו ראה יורש, אך ה׳ הבוחן כליות ולב הוסיף גם את האמה, שכן ידע שאברהם כואב גם את גירוש שפחתו ששירתה אותו שנים רבות וילדה לו בן [רד"ק, מלבי"ם]. אף שה׳ אינו מתכחש לכך שישמעאל הוא אכן בנו של אברהם [העמק דבר], הוא מבהיר כי הצדק עם שרה, ואין להירתע מדרישתה לגרשם [ספורנו]. מנגד, ישנה גישה ייחודית המפרשת כי המילה הַנַּעַר מכוונת דווקא ליצחק, וצערו של אברהם נבע מכך שכל החמס והמריבה התרחשו בגללו [נתינה לגר].
ההוראה המרכזית בפסוק היא כֹּל אֲשֶׁר תֹּאמַר אֵלֶיךָ שָׂרָה שְׁמַע בְּקֹלָהּ. רוב הפרשנים מסכימים כי מכאן נלמד שאברהם היה טפל לשרה בנבואה, וכי היא דיברה מתוך רוח הקודש [רש"י, מזרחי, הכתב והקבלה, תורה תמימה]. יתרה מכך, נבואתה של שרה הייתה עליונה משום שהיא הייתה מחוברת יותר להוויות העולם הזה, ולכן הצליחה להבחין ברוע האמיתי שטמון בישמעאל, בעוד אברהם, שהיה מנותק מענייני החומר, לא הבחין בכך [חומש קה"ת]. דרישתה של שרה לא נבעה מדאגה לירושה חומרית, אלא מראייה נבואית שישמעאל עתיד לחטוא בעבודה זרה, גילוי עריות ושפיכות דמים, ולכן אינו ראוי להמשיך את מורשת האמונה [הכתב והקבלה].
הפרשנים מדייקים בבחירת המילה בְּקֹלָהּ ולא "לקולה". ה׳ מצווה על אברהם לא רק לעשות את דבריה [רלב"ג, ביאור יש"ר], אלא להקשיב לרוח הקודש הפועמת בקולה [שפתי חכמים, גור אריה], לדקדק ולהתבונן בעומק דבריה [העמק דבר]. עליו לציית לה ולסמוך על האינטואיציה העמוקה שלה, גם אם אינו מבין או מסכים עם תוכן הדברים [רש"ר הירש, ביאור שטיינזלץ]. אף על פי ששרה איבדה מעט ממעמדה הפיזי כשלא הצליחה ללדת, ה׳ מבהיר לאברהם שבתחום הנבואה אין לו שררה עליה ועליו להישמע לה [פני דוד]. עם זאת, יש הסבורים כי כפיפות זו של אברהם לשרה לא הייתה מוחלטת ותמידית, אלא הוראה נקודתית הנוגעת לחינוכו של יצחק בלבד, עובדה המוכחת מכך שאברהם כלל לא התייעץ עמה לפני עקידת יצחק [ברכת אשר].
ההצדקה לגירוש טמונה בסוף הפסוק: כִּי בְיִצְחָק יִקָּרֵא לְךָ זָרַע. ה׳ מבהיר כי רק יצחק הוא הזרע הנבחר, והוא בלבד יישא את שמו של אברהם, יירש את ברכתו ויזכה בהבטחת ארץ כנען [רשב"ם, רד"ק, שד"ל, בכור שור]. ישמעאל אמנם יזכה לגדולה פיזית, אך הלב והסגולה הרוחנית נמצאים אך ורק ביצחק [מלבי"ם, רש"ר הירש]. יתרה מזאת, חכמים דייקו מהמילה בְיִצְחָק – "ביצחק ולא כל יצחק". כלומר, תהליך הסינון לא מסתיים כאן; גם מזרעו של יצחק לא כולם ימשיכו את המורשת הרוחנית, שכן עשו ייפסל ורק יעקב ייחשב לזרע אברהם [ספורנו, מלבי"ם, תורה תמימה, רש"ר הירש, פרדס יוסף]. לפי גישה מדרשית, ההבטחה בְיִצְחָק רומזת לעתיד, שכן בעקידה פרחה נשמתו של יצחק והוא קיבל נשמה חדשה שאפשרה לו להוליד את אותו זרע מובטח [פני דוד].