זעקה של אכזבה אלוהית עולה מן המשל. הבורא השקיע את מרב המאמצים והעניק את התנאים המושלמים לעמו מתוך ציפייה לפירות מוסריים ורוחניים, אך נענה בתוצאה מרה. הניגוד החריף בין ההשקעה המוחלטת לבין הכישלון הבלתי מוסבר עומד במוקד הטענה.
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהשאלה מַה לַּעֲשׂוֹת עוֹד לְכַרְמִי וְלֹא עָשִׂיתִי בּוֹ מבטאת תמיהה על כך שכל פעולות השמירה, הטיפוח וההשקעה האפשריות נעשו, ולא נותר דבר טוב שלא בוצע. הכפילות התחבירית במשפט נועדה לחזק את הרעיון ולפאר את המליצה [שד"ל].
במישור הסמוי של המשל, הכרם הוא עם ישראל וההשקעה האלוהית בו מתבטאת בשורת חסדים היסטוריים ורוחניים. ה' בירר נשמות טהורות עוד בדור הפלגה, בחר באבות האומה, והעניק לעם מערכת של תרי"ג מצוות שנועדו להרחיק את הטומאה, למשוך קדושה ולבטל את יצר הרע [חומת אנך]. במקביל, ההשקעה מתארת את יישוב העם בארץ ישראל, שהיא מקום המוכן לשלמות רוחנית וחברתית. ה' הבדיל את ישראל מן העמים האחרים, סילק את הכנענים כדי למנוע השפעה רעה, העניק לכל אדם נחלה כדי שיהיה פנוי לעבודת ה' ללא צורך לגזול, בנה את בית המקדש כמגדל שמירה, והשפיע עליהם שפע אלוהי [מלבי"ם].
נוכח כל אלה עולה השאלה מַדּוּעַ קִוֵּיתִי לַעֲשׂוֹת עֲנָבִים וַיַּעַשׂ בְּאֻשִׁים. מבחינה לשונית, המילה מַדּוּעַ מורכבת למעשה משתי מילים [אבן עזרא]. בנוסף, ישנו הבדל דק בינה לבין המילה "למה": בעוד ש"למה" שואלת על התכלית והמטרה, המילה מַדּוּעַ מבקשת לברר את הסיבה הישירה שהובילה למצב [מלבי"ם, שד"ל].
השימוש בפועל קִוֵּיתִי מעורר קושי תיאולוגי, שהרי ה' יודע עתידות וכיצד ייתכן שקיווה לדבר שלא קרה. התשובה לכך היא שמדובר בלשון מליצית המותאמת לסיפור המעשה. ידיעתו הקדומה של ה' אינה שוללת את הבחירה החופשית של האדם, ולכן בתוך מסגרת המשל מוצגת כאן ציפייה [חומת אנך].
הציפייה האלוהית לעֲנָבִים משמעותה תקווה למשפט וצדקה, כלומר לשלמות בהתנהגות שבין אדם לחברו ובין אדם לקונו. אולם, בפועל הצמיח הכרם בְּאֻשִׁים, שהם פירות רקובים ופגומים המסמלים עושק, גזל ועיוות הדין [מלבי"ם].