הפסוק מציג את הבטחתו של ה' להגן על דוד מפני מבקשי רעתו, תוך שימוש בתיאורים הממחישים סוגים שונים של פגיעה אפשרית.
באשר למשמעות המילים לֹא יַשִּׁיא, קיימות שתי גישות מרכזיות בקרב הפרשנים. הגישה המרכזית רואה במילה זו נגזרת של המושג נשייה, כלומר הלוואה או חוב. לפי פירוש זה, האויב לא יגבר על דוד ולא יוכל לשלוט בו או לקחת את רכושו כדרך שנושה גובה מבעל החוב [רש"י, רד"ק, אבן עזרא, מצודות, שטיינזלץ, המאירי]. לעומת זאת, גישה אחרת מפרשת את המילה מלשון פיתוי, הסתה והטעיה. לפי תפיסה זו, האויב לא יצליח לרמות את דוד או להדיח אותו מדרך עבודת ה' [אבן עזרא, המאירי, שטיינזלץ].
החלק השני של הפסוק מבטיח כי וּבֶן עַוְלָה לֹא יְעַנֶּנּוּ, כאשר המילה יְעַנֶּנּוּ מתפרשת כעינוי ופגיעה פיזית בגופו [רד"ק, מצודת ציון]. יש הסבורים כי המונחים אוֹיֵב וצירוף המילים בֶן עַוְלָה מתייחסים לאותו גורם עוין בדיוק [רד"ק], בעוד אחרים מזהים את בן העוולה עם אומות העולם האחרות [המאירי].
הבחנה נוספת מוצגת מתוך התעמקות במשמעות המדויקת של סוגי השונאים. ישנו הבדל בין מי שאיבתו גלויה אך הוא מזיק בעיקר באמצעות דיבור והטעיה, לבין מי שפועל להרע באופן מעשי. האוֹיֵב מנסה לפגוע באמצעות מילים ופיתויים, ואילו בֶן עַוְלָה הוא זה שמענה ומזיק בפעולה פיזית. הבטחת הפסוק היא ששני אלו גם יחד לא יצליחו להרע לו [מלבי"ם].
לצד הפירושים הפשטניים, קיימת גם קריאה רוחנית ופנימית של הפסוק. לפי גישה זו, האוֹיֵב אינו אדם חיצוני אלא יצר הרע והשטן הנמצאים בתוך האדם עצמו. ה' מבטיח שלא יאפשר ליצר הרע להפוך ל"נושה" שצובר לחובת האדם עוונות, אלא ינקה את דוד מחטאיו מדי יום על ידי ייסורים ממרקים. כתוצאה מניקוי זה, הבֶן עַוְלָה שהוא כוח הטומאה הנולד כ"בן" מתוך החטא עצמו, לא יוכל לענות אותו ולגרור אותו לעבירות נוספות [אלשיך].