מערכת היחסים בין בחירת האדם לחוק האלוהי מקבלת תפנית טראגית כאשר המרידה בה' מעוותת את המציאות. במקום שהמצוות ישמשו מקור לחיים ולברכה, נוצר מצב שבו החוקים והמשפטים עצמם מובילים לכיליון ולאבדון. הפרשנים מציגים שלוש דרכים מרכזיות להבנת טיבם של אותם חוקים קשים.
הגישה הראשונה רואה בפסוק תיאור של עונש לאומי וחיצוני. חֻקִּים לֹא טוֹבִים אינם מצוות התורה, אלא גזירות קשות שהטילו אומות העולם על ישראל. מכיוון שהעם מאס בחוקיו הטובים של ה', הוא נמסר בידי אויביו שהשיתו עליו מיסים כבדים, עבודות כפייה וגזירות שמד שמובילות למוות ולא לחיים, במיוחד בתקופת חורבן הבית [רד"ק, מצודת דוד].
מנגד, גישה שנייה מפרשת את הפסוק כעונש פנימי ורוחני. ה' הסיר את השגחתו ומסר את העם ביד יצרו הרע והטיפש. מתוך כך, העם קבע לעצמו מנהגים פסולים וחוקים רעים, והוכשל בעוונותיו שלו כתוצאה מבחירתו החופשית המעוותת [רש"י, אברבנאל].
גישה שלישית מציעה כי הפסוק מתייחס לחוקי התורה עצמם, ששינו את פעולתם. מצוות ה' נועדו להיות סם חיים, אך הן בעלות אופי כפול: ברכה לצדיקים וקללה לרשעים. כאשר העם רשע ואינו נאמן לה', אותן מצוות עצמן הופכות עבורו לסם מוות ולרועץ, שכן וּמִשְׁפָּטִים לֹא יִחְיוּ בָּהֶם משמעו שהחוקים אינם מתאימים למי שפושע בהם ומסלף אותם [אברבנאל, ביאור שטיינזלץ]. מתוך עיוות זה, העם אף הגיע למצב תודעתי שבו הוא עצמו החשיב את חוקי ה' כרעים וככאלה שלא ניתן לקיים איתם חיי חברה ומדינה תקינים [מלבי"ם]. פירוש נוסף ברוח זו מציע כי אותם חֻקִּים לֹא טוֹבִים הם למעשה פרשת הקללות והתוכחה שבספר ויקרא, שהתורה עצמה מכנה אותן "חוקים ומשפטים", ואותן נתן ה' לעם כעונש על הפרת הברית [אברבנאל].