מנהיגי יהודה שולחים שיירה עמוסה באוצרות עצומים אל עבר מצרים, בניסיון נואש ואסור לקנות ברית צבאית שתגן עליהם מפני האיום האשורי. המסע מתנהל בתוככי מדבר מסוכן ומלא אימה, כשהשליחים מסכנים את חייהם ואת ממונם, רק כדי לגלות לבסוף שכל המאמץ נשען על משענת קנה רצוץ.
הביטוי הפותח מַשָּׂא בַּהֲמוֹת נֶגֶב מתפרש על ידי רוב הפרשנים כתיאור פיזי של המשאות והשוחד הכבדים שמעמיסים השליחים על בהמות המשא, כדי להובילם דרומה אל מצרים [רש"י, מצודת דוד, אברבנאל, ביאור שטיינזלץ]. לעומת גישה זו, יש המפרשים את המילה "משא" כלשון נבואה ופורענות, המנבאת כי בהמות המדבר עתידות לטרוף את ההולכים לבקש עזרת בשר ודם [רד"ק, אבן עזרא]. מנגד, יש שרואים בפתיחה זו מעין חידת לעג המופנית כלפי קטני האמונה [שד"ל].
המסע עובר בְּאֶרֶץ צָרָה וְצוּקָה, תיאור של המדבר הגדול והנורא המפריד בין ארץ ישראל למצרים [רש"י, רד"ק, מלבי"ם]. עם זאת, יש מי שלוקח את התיאור לממד הנפשי, ומסביר כי המצוקה אינה רק בתוואי השטח, אלא משקפת את החרדה והסכנה שהשליחים מדמיינים לעצמם בשל חוסר ביטחונם בה׳ [שד"ל]. בדרך זו הם פוגשים חיות טרף אימתניות: לָבִיא וָלַיִשׁ, שהם שמות נרדפים לאריות [מצודת ציון, ביאור שטיינזלץ], וכן אֶפְעֶה, שהוא מין נחש רע ומסוכן, ושָׂרָף מְעוֹפֵף, נחש ארסי שנוהג לקפוץ ולדלג למרחקים ארוכים עד שהוא נראה כפורח באוויר [רש"י, מצודת ציון].
המילה מֵהֶם זוכה למספר התייחסויות מרתקות. יש המסבירים כי האריות והנחשים שאגו והשמיעו קולות כלפי השיירה [ביאור שטיינזלץ]. אחרים מפרשים כי החיות הרעות אכן פגעו בשיירה וטרפו אנשים מתוכה [מלבי"ם, רד"ק, אבן עזרא]. גישה שונה לחלוטין גורסת כי המילה מצביעה על מקור הסכנה: הצרה אינה גזירה מאת ה׳, אלא נובעת "מהם" בעצמם, מתוך בחירתם השגויה וחוסר אמונתם [שד"ל].
למרות הסכנות והאבדות בדרך, השליחים ממשיכים בעקשנות. הם מעמיסים את חֵילֵהֶם, שהוא ממונם ועושרם, עַל כֶּתֶף עֲיָרִים, חמורים צעירים [מצודת ציון, ביאור שטיינזלץ]. יש המציירים תמונה של מסע כה ארוך ומתמשך, עד שהחמורים הצעירים הזדקנו בדרך, וכאשר אזל העושר הרגיל, נאלצו השליחים להוציא את אוֹצְרֹתָם, הכספים השמורים מימי קדם, ולהעמיס גם אותם [מלבי"ם].
את האוצרות הללו הם שמים עַל דַּבֶּשֶׁת גְּמַלִּים. הפרשנים מסכימים כי מדובר בחטוטרת הגמל, אך נחלקים באשר למקור המילה. מסורת פרשנית רחבה קושרת את המילה ל"דבש", ומסבירה כי מאחר שגב הגמל נוטה להישחק ולהירקב מרוב משא, היו מורחים עליו דבש לשם רפואה, ועל שם כך נקרא האיבר [רש"י, מצודת ציון, מלבי"ם, אברבנאל]. לעומתם, יש החולקים על גישה זו וסבורים כי המילה נגזרת משורש המציין תל או גבשושית, בדומה למילה "גבשת", או שמדובר במילה יחידאית ללא מקור נוסף [שד"ל, אבן עזרא].
בסופו של דבר, כל המאמץ האדיר, סכנת הנפשות ובזבוז האוצרות מנותבים עַל עַם לֹא יוֹעִילוּ. המילה "על" משמשת כאן במשמעות של "אל" [מצודת ציון, רד"ק]. זהו שיא הגידוף והתוכחה: השיירה נושאת את כל העושר הזה אל מצרים, אומה שלבסוף תכזיב, לא תעניק כל עזרה צבאית, וכל ההשקעה בה תרד לטמיון [רש"י, מצודת דוד, אברבנאל].