תלונותיהם החוזרות ונשנות של בני ישראל במדבר מובילות הפעם לתגובה אלוהית ישירה וכואבת, המשתמשת בטבע עצמו ככלי ענישה. הסרת ההשגחה וההגנה חושפת את העם לסכנות המדבר המיידיות, ומעבירה מסר חינוכי נוקב על כפיות טובה וכוחו ההרסני של הדיבור.
המילה וַיְשַׁלַּח אינה מתארת בהכרח שליחות אקטיבית של נחשים ממקום אחר, אלא שחרור והסרת מניעה. במדבר שרצו נחשים רבים באופן טבעי, אך עד כה ה' שמר על העם ומנע מהם לפגוע בו. כעת, הוסרה ההגנה והנחשים הונחו לפעול על פי טבעם [רש"ר הירש, אור החיים]. המילה הַנְּחָשִׁים בה"א הידיעה רומזת לאותם נחשים מוכרים שהיו במדבר, אשר עד מותו של אהרן היו נשרפים ומושמדים על ידי ענני הכבוד, וכעת משנסתלקו העננים חזרו להזיק [חזקוני, צאינה וראינה].
הכינוי הַשְּׂרָפִים אינו מצביע על זן נפרד של נחש ששמו "שרף", אלא משמש כתואר לנחשים הללו, שעקיצתם וארס שיניהם שורפים את בשר האדם כבאש [רש"י, ביאור שטיינזלץ, שפתי חכמים, אבן עזרא, ביאור יש"ר ומזרחי]. יש המוסיפים כי המילה אֵת באה לרבות חיות רעות וכלבים שהצטרפו למכה [קיצור בעל הטורים], שכן משלחת של חיות רעות היא עונש ראוי על חילול ה' שנגרם כתוצאה מדיבורם הקשה של ישראל כלפי מעלה [ביאור יש"ר].
הבחירה להעניש את העם דווקא באמצעות נחשים מוסברת בקרב רוב הפרשנים כעונש של מידה כנגד מידה, המבוסס על שני היבטים מרכזיים של חטאם:
ראשית, חטא לשון הרע. בני ישראל הוציאו דיבה על ה' ועל משה. הנחש, שנענש עוד בגן עדן על שהוציא דיבה ולשון הרע, הוא זה שבא להיפרע ממי שחוטא באותו חטא בדיוק [רש"י, אבן עזרא, העמק דבר, מלבי"ם, צאינה וראינה]. ההשוואה הפוגענית שעשו בני ישראל כשהשוו בין העבד (משה) לקונו (ה'), צורבת ושורפת כנשיכת שרף, ולכן נענשו בנשיכה שורפת [אלשיך]. חלוקה מעניינת מציעה כי הנחשים נשלחו כנגד הדיבור על משה, ואילו השרפים, ששורפים את הנפש, נשלחו כנגד הדיבור באלוהים [אור החיים].
שנית, חטא כפיות הטובה על המזון. בני ישראל מאסו בלחם השמימי, המן, שניתן היה לטעום בו כל טעם שבעולם, וביקשו לחם ארצי. מנגד, הנחש קולל בכך שכל מאכל שהוא אוכל מקבל טעם אחד בלבד – טעם של עפר, ובכל זאת אינו מתלונן. לכן, ראוי שהנחש שכפוף לטעם אחד יבוא ויעניש את כפויי הטובה שלא הסתפקו במזון שמשתנה לכל הטעמים [רש"י, מלבי"ם, צאינה וראינה].
העונש לא היה רק אירוע חיצוני, אלא תוצאה ישירה של המעשה. מידת הדין נפרעת מן החוטאים, והחטא עצמו הוא זה שמוליד את המזיק שפוגע באדם [אור החיים, רקנאטי].
בסופו של דבר, וַיָּמָת עַם רָב. עם זאת, המכה לא כילתה את כל העם. המתים היו בעיקר ראשי החוטאים והמסיתים שלא הייתה להם תקנה, בעוד שאר העם, שהכיר בכובד חטאו, נותר בחיים ומיהר לבקש את עזרתו של משה [ביאור יש"ר].