רעב כבד פוקד את הארץ, ויצחק עומד בפני דילמה קיומית ורוחנית. בדומה לאביו אברהם, שירד למצרים בעת רעב, יצחק מתכנן לעשות צעד דומה כדי לחפש מקורות מחיה ומרעה לצאנו. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שיצחק פעל מתוך היגיון טבעי וביקש למצוא שפע במצרים המושקית ממי הנילוס, או שסבר כי עליו לקיים את הכלל שלפיו בעת רעב על האדם לצאת ממקומו ולחפש תבואה [גור אריה]. מעבר למניע החומרי, יש הסבורים שיצחק התכוון לרדת למצרים מתוך מטרה רוחנית, כדי להפיץ שם את האמונה באל כפי שעשה אביו [חומש קה"ת]. כיוון שארץ פלשתים, שבה שהה יצחק באותה עת, נמצאת על דרך המלך מארץ כנען למצרים, דווקא שם נגלה אליו ה' ועוצר בעדו [פענח רזא].
הציווי אַל־תֵּרֵד מִצְרָ֑יְמָה חושף את ההבדל המהותי בין ייעודו של יצחק לזה של אברהם. בעוד אברהם לא נצווה מתחילה להישאר בארץ ישראל לעולם ולכן היה רשאי לצאת ממנה בשעת דחק [לבוש האורה], יצחק הוקדש על ידי ה' כעולה תמימה. כשם שקרבן קודש קודשים נפסל מיד אם הוא מוצא אל מחוץ לעזרת המקדש, כך יצחק מנוע לחלוטין מלצאת מגבולות ארץ ישראל, שכן חוץ לארץ אינו ראוי למדרגת קדושתו [רש"י, מזרחי, שפתי חכמים]. הבדל זה משקף גם שוני בדרכי העבודה הרוחנית שלהם: דרכו של אברהם הייתה יציאה החוצה, נדודים והפצת האמונה לסביבה, ואילו תפקידו של יצחק הוא התכנסות פנימית והעמקת הקדושה בתוך הארץ, מתוך מטרה שהעולם החיצוני יימשך אליו מעצמו בזכות עוצמתו הרוחנית [חומש קה"ת]. בנוסף, ה' מונע ממנו לבקש עזרה אנושית במצרים, כדי שילמד להישען אך ורק על ההשגחה האלוהית [רש"ר הירש].
ההוראה שְׁכֹן בָּאָרֶץ אֲשֶׁר אֹמַר אֵלֶיךָ מעוררת שאלה בקרב הפרשנים, שהרי בפסוק הבא ה' מורה לו במפורש "גור בארץ הזאת", ואם כן מדוע נקט בלשון עתיד? מכאן עולה כי אין מדובר בהבטחה עתידית למקום לא ידוע, אלא בהנחיה כללית לכל ימי חייו: עליו לחיות מתוך נכונות מלאה לקבל את דבר ה' ולחנות בכל עת ובכל מקום שה' יורה לו, גם אם הדבר מנוגד לרצונו [רמב"ן, אור החיים, ביאור יש"ר]. מילים אלו מבטיחות ליצחק שהוא נתון תחת השגחה פרטית מתמדת; אף על פי שהוא נמצא באזור מוכה רעב, הוא אינו כפוף למציאות הטבעית של המקום, אלא מושגח באופן אישי ויזכה לברכה ולהצלחה [מלבי"ם, שד"ל, העמק דבר].
גישה נוספת מסבירה כי המילה שְׁכֹן מבטאת דרישה לישיבת קבע רוחנית בארץ ישראל. ה' מנחה את יצחק להישאר דווקא בארץ משום שרק בה קיים גילוי שכינה, ורק מתוכה יוכל ה' להמשיך להתנבא ולומר לו את דברו [כלי יקר]. במובן המעשי, ה' מבטיח ליצחק שאם יקים את משכנות רועיו בדיוק במקום שבו יצטווה, מקנהו יצליח וישגשג חרף המחסור החמור במרעה [ספורנו].
אף שיצחק שוהה באותה עת בארץ פלשתים, ה' מתיר לו להישאר שם ואף מצווה עליו לעשות זאת, משום שארץ פלשתים נחשבת לחלק מגבולותיה של ארץ כנען המובטחת, וקדושת ארץ ישראל חלה גם עליה, אף אם אינה מן החלקים המובחרים שבה [רד"ק, ברכת אשר על התורה].