הבטחתו של ה׳ ליצחק מהווה שלב מכריע בהעברת הברית לדורות הבאים. הבטחה זו אינה רק חזרה על הדברים שנאמרו לאברהם, אלא היא נושאת בחובה משמעויות ייחודיות הנוגעות לאיכותם של צאצאיו, לאחיזתם בארץ ולהשפעתם הרוחנית והגשמית על האנושות כולה.
ההבטחה הפותחת במילים וְהִרְבֵּיתִי אֶת זַרְעֲךָ כְּכוֹכְבֵי הַשָּׁמַיִם מתייחסת לא רק לכמות הצאצאים אלא גם לאיכותם. בעוד שההבטחה לריבוי עצום כבר נמשלה בעבר ל"עפר הארץ", ההשוואה לכוכבים מסמלת אנשים גדולי מעלה המאירים את העולם לאחרים, וזוכים לשפע, ברכה ועושר [העמק דבר]. בנוסף, הריבוי המספרי הכרחי מבחינה רוחנית; אדם יחיד, צדיק ככל שיהיה, אינו יכול להוות צינור של שפע לעולם כולו. רק אומה שלמה וגדולה, המשולה לכוכבים המשפיעים על הארץ, יכולה להוות מוקד של השגחה פרטית ולהזרים ברכה לכלל משפחות האדמה [מלבי"ם].
בהמשך מבטיח ה׳: וְנָתַתִּי לְזַרְעֲךָ אֵת כָּל הָאֲרָצֹת הָאֵל. הבטחה זו היא מתנה גמורה לעתיד, שבה יירשו צאצאיו את הארץ ויגרשו את העמים היושבים בה [רד"ק]. המילה הָאֵל היא צורה נרדפת למילה "האלה" [מנחת שי], והיא כוללת בתוכה גם את ארץ פלשתים כחלק בלתי נפרד מארץ ישראל [חזקוני]. השלמת הייעוד תלויה בכיבוש הארץ, שכן רק החיבור בין העם הגדול לבין הארץ הקדושה ייצור את הכלי הראוי להעברת השפע האלוהי [מלבי"ם]. הפרשנים מדגישים כי ההבטחה לזרעו של יצחק מכוונת באופן בלעדי לצאצאיו של יעקב, שהוא הממשיך האמיתי והנבחר של שושלת אברהם [רד"ק, פני דוד].
החלק החותם את הפסוק, וְהִתְבָּרֲכוּ בְזַרְעֲךָ כֹּל גּוֹיֵי הָאָרֶץ, זכה למספר כיווני פרשנות מרכזיים:
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים [רש"י, מזרחי, שפתי חכמים, גור אריה, משכיל לדוד] היא שמדובר בברכה הצהרתית. הפועל צמוד לאות ב' ומופיע בבניין התפעל, מה שמעיד על פעולה שהאומות עושות בעצמן, בדיבורן. כלומר, זרעו של יצחק יהפוך לסמל ההצלחה בעולם, עד שכל אדם יברך את בנו ויאמר: "הלוואי שיהיה זרעך מצליח כזרעו של יצחק".
גישה שנייה רואה בכך הבטחה להשפעה ממשית של ישראל על אומות העולם. עם ישראל יהווה צינור רוחני שיביא ברכה לעולם כולו [מלבי"ם], ואומות העולם יזכו להצלחה חקלאית ולשפע כלכלי בזכות הברכה המיוחדת שתשרה בתבואת ישראל [העמק דבר].
גישה שלישית ומקורית מפרשת את המילה וְהִתְבָּרֲכוּ מלשון "הברכה" – פעולה חקלאית של הרכבת גפנים ונטיעתן באדמה. לפי פירוש זה, הפסוק רומז לכך שבעתיד אומות העולם יתגיירו, יתערבו ויינטעו מבחינה רוחנית בתוך עם ישראל [שפתי כהן, חזקוני].
נקודה מעניינת נוספת נוגעת לניסוח המדויק של הפסוק. בשונה מההבטחות שניתנו לאברהם וליעקב, שבהן נאמר גם "ונברכו בך" (כלומר, שהגויים יתברכו באבות עצמם), אצל יצחק נאמר רק שהברכה תהיה בזרעו. הסיבה לכך היא שהדתות הגדולות בעולם מייחסות את מקורן הרוחני ישירות לאברהם או ליעקב, ולכן מתברכות "בהם". לעומת זאת, עשו, בנו של יצחק, הקים את אומת אדום שנעלמה מהעולם מבלי להותיר אחריה מורשת דתית המייחסת את עצמה ליצחק, ולכן אומות העולם אינן מתברכות ביצחק עצמו, אלא רק בזרעו הנבחר – עם ישראל [קונטרס חיבה יתירה].