הפסוק מבטא את התסכול האלוהי העמוק והמתמשך מירושלים, שהוביל בסופו של דבר להחלטה על חורבנה.
הפרשנים דנים בשאלה ממתי החל הכעס האלוהי על העיר. המילים לְמִן־הַיּוֹם אֲשֶׁר בָּנוּ אוֹתָהּ מכוונות לתקופת שלמה המלך, שבנה את העיר ואת המקדש. כבר באותם ימים החל העם לזבוח בבמות, ונשיו הנוכריות של שלמה עבדו לאלוהים אחרים [רד"ק]. חטאים אלו נטמעו בעיר מראשיתה, וכפי שמציינים הפרשנים, ביום שבו הונח יסוד בית המקדש, נשא שלמה את בת פרעה לאישה [רש"י, רד"ק].
הביטוי כִּי עַל־אַפִּי וְעַל־חֲמָתִי מתפרש בכמה אופנים. משמעות אחת היא שהעיר, למרות שהמקדש בנוי בתוכה, עוררה את מורת רוחו של ה' והכעיסה אותו לאורך כל שנות קיומה [ביאור שטיינזלץ]. משמעות נוספת נוגעת לאורך הרוח האלוהי. המילה כִּי מתפרשת כאן במובן של "אלא" [מצודת ציון], והכוונה היא שהעיר התקיימה עד כה רק משום שה' האריך את אפו. על פי מעשיהם של יושבי העיר, ראוי היה להחריבה כבר מזמן, אך ה' השהה את כעסו עד עתה. כעת הוא לא יאריך עוד את אפו והוא מבקש לַהֲסִירָהּ מֵעַל פָּנָי [רד"ק, מצודת דוד].
גישה ייחודית ומעמיקה מציג [מלבי"ם], המפרש את חורבן העיר לא רק כעונש, אלא כפעולת הצלה עבור עם ישראל. לדבריו, המילים עַל־אַפִּי וְעַל־חֲמָתִי מלמדות שהעיר שימשה כמגן שספג את הכעס האלוהי. ה' משול לגנן הרואה נטיעה שהתקלקלה, וכדי שלא תשחית את כל הגן הוא עוקר אותה ממקומה ושותל אותה מחדש במקום אחר כדי שתשוב לאיתנה. כך, ה' תולה את קלקולם של ישראל במקום עצמו, כאילו ירושלים היא סיבת ההשחתה. לכן, כדי להציל את העם מכיליון מוחלט, ה' מכלה את זעמו בעצים ובאבנים של העיר ומחריב אותה. הסרת העיר מעל פני ה' היא למעשה הדרך לכלות בה את החמה, ובכך להציל את ישראל מהשמדה.