פרשיית נגעי הבגדים עוסקת בתופעה ייחודית שבה מופיע כתם חריג הצומח על הבגד ללא סיבה טבעית גלויה, בדומה לעובש או פטרייה [ביאור שטיינזלץ, The Torah].
הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שנגע זה אינו תופעה טבעית כלל, אלא נס והשגחה פרטית אלוהית [רמב"ן, ספורנו, ביאור יש"ר, כלי יקר]. התופעה נועדה לשמש כאות אזהרה רחמני מאת ה', המאותת לאדם על חטאיו כדי שיעשה תשובה בטרם יפגע הנגע בגופו [ספורנו]. לדעת ה[כלי יקר], הנגע בא ספציפית כעונש על גסות הרוח וגאווה, שכן דרכו של אדם להתגאות ולהתכבד במלבושיו. משום כך, דינו של הבגד המנוגע להישרף באש, כפי שכל מתגאה נידון באש, וטהרתו נעשית בכיבוס במים המסמלים ענווה. מנגד, גישה שונה לחלוטין מציג ה[אברבנאל], השולל את ההסבר העל-טבעי. לטענתו, מדובר בתופעה רפואית-טבעית: בגדיו של אדם שכבר חלה בצרעת הגוף סופגים את הזיעה והליחות המעופשות של גופו, וכך נוצרים בהם כתמים. גישה שלישית קושרת את הנגעים לכוחות טומאה ושדים, הנטפלים לאדם החוטא ומטילים ארס בבגדיו [צרור המור].
הפרשנים מסכימים כי דין זה חל רק על בגדי ישראל ולא על בגדי גויים [רש"ר הירש, ספורנו]. יתרה מזו, הנגע מופיע רק כאשר עם ישראל נמצא במדרגה רוחנית גבוהה בארץ ישראל, ונועד לשמש סימן להסתלקות השכינה מן החוטא [רמב"ן]. כדי שיהיה ברור שמדובר בנס אלוהי ולא בכתם צבע טבעי, הנגעים מטמאים רק בבגדים לבנים שאינם צבועים [רמב"ן, ספורנו, פרדס יוסף].
התורה מציינת בְּבֶגֶד צֶמֶר אֹו בְּבֶגֶד פִּשְׁתִּים משום שאלו היו חומרי הגלם הנפוצים והשכיחים ביותר באותה תקופה [רלב"ג, The Torah]. ה[חזקוני] מעיר כי הצמר הוקדם לפשתים משום שבגד צמר מוגמר נחשב יוקרתי וחשוב יותר מבגד פשתים. עם זאת, ישנם סייגים לחומרים אלו: הצמר חייב להיות מופק מבהמה טהורה בלבד [רבנו בחיי], והוא חייב להיות טבעי לחלוטין ולא צמר של בהמה שנולדה ממין אחר, כגון רחל בת עז [תורה תמימה]. ה[כלי יקר] מוסיף כי בגדי משי, המופקים מתולעת, אינם מקבלים טומאת נגעים, שכן התולעת מסמלת ענווה, ואילו הצרעת באה כאמור על גאווה.
מבחינה לשונית והלכתית, המילה וְהַבֶּגֶד נדרשת על ידי הפרשנים כדי להרחיב את הדין. התוספת של האות ה"א והאות וי"ו באה ללמד שהדין חל גם על חתיכות בד קטנות מאוד (בגודל שלוש על שלוש אצבעות), גם על בדים המעורבים יחד מצמר ופשתים, וכן על פריטים שאינם בגדי לבוש רגילים אלא גם וילונות, אוהלים ומפרשים [אור החיים, מלבי"ם, תורה תמימה, רש"ר הירש, אדרת אליהו, רד"צ הופמן]. המילה אֹו מדגישה שהטומאה חלה גם על בגד שעשוי כולו רק מצמר או כולו רק מפשתים, ואין חובה שיהיה מעורב משניהם [אור החיים]. חומרתה של טומאה זו כה גדולה, עד שהאות וי"ו במילה וְהַבֶּגֶד מלמדת שבגד מנוגע טעון שילוח אל מחוץ לכל שלוש המחנות, בדומה לאדם המצורע [אור החיים, תורה תמימה].