ייסורי הגוף ומחלותיו אינם מופיעים בחלל ריק, אלא משמשים לעיתים קרובות כקריאת השכמה רוחנית לאדם. הקבוצה השלישית הנדרשת להודות לה' מורכבת מחולים, אשר סבלם הפיזי נובע ישירות ממעשיהם וממצבם הרוחני [רש"י, מצודת דוד, שטיינזלץ].
הפרשנים מסכימים כי התואר אֱוִלִים מכוון לחוטאים, אך מציגים זוויות שונות למהותה של איוולת זו. יש המסבירים כי אדם החוטא נחשב לאוויל, אפילו אם הוא חכם מטבעו [אבן עזרא]. אחרים מעמיקים ומגדירים את האווילים כאנשים מסופקים, המייחסים את קורותיהם למקרה ולא להשגחת ה' [מלבי"ם], או כאלה שחטאו פעם אחר פעם עד שרוח השטות הפכה עבורם לטבע שני ונטמעה בהם [אלשיך].
הפסוק מבחין בין שני מקורות לחולי: פִּשְׁעָם ו־עֲוֹנֹתֵיהֶם. בעוד שהפשע מבטא מרד מודע או הרגל של חטאים שמונע קבלת מוסר, העוון מייצג עיוות של השכל ומינות [מלבי"ם]. מבחינה תחבירית, המילה מִדֶּרֶךְ נמשכת על שני חלקי המשפט, כך שהכוונה היא שסבלם נובע מדרך פשעם וכן מדרך עוונותיהם [אבן עזרא].
כתוצאה ממעשיהם, יִתְעַנּוּ – כלומר, יסבלו ייסורים קשים של חולי ומכאוב [רש"י, מצודת דוד, שטיינזלץ]. המפרשים עומדים על כך שבניגוד לשבי, שנופל על האדם בבת אחת, מחלה מתפתחת בהדרגה ונועדה לשמש כשליח מאת ה' הקורא לאדם לחזור בתשובה. כאן מתבטאת איוולתם המרכזית: בעוד שאנשים חכמים וצדיקים בוחנים את מעשיהם מיד עם הופעת החולי ומתקנים את דרכם, האווילים מתעלמים מהאזהרות. הם אינם פונים אל ה' עד שהמחלה מכבידה עליהם מאוד, נפשם מתעבת כל אוכל, והם מגיעים עד שערי מוות [רד"ק, מאירי].
גישה נוספת רואה בייסורים אלו כלי לתיקון ולמירוק עוונות, במיוחד עבור מי ששוגה וחושב שאינו חוטא כלל, כפי שאירע למלך חזקיהו. המחלה מאלצת את האדם לשים לב לטעותו. יתרה מכך, העינוי הפיזי מגיע כמענה ישיר לכך שהחוטאים לא בחרו להתענות בעצמם בצום ובתשובה בעודם בריאים, ולכן ה' מביא עליהם את העינוי בעל כורחם כדי לעוררם מתרדמתם הרוחנית [אלשיך].