הפסוק מציג את הקבוצה הראשונה מתוך אלו שחוו סכנת חיים ונדרשים להודות לה' על הצלתם: הולכי מדבריות שאיבדו את דרכם [רש"י, ביאור שטיינזלץ]. תיאור זה משמש גם כדי לספר את הקורות שעברו על גאולי ה' [אבן עזרא].
הנוסעים תָּעוּ בַמִּדְבָּר, וממנו הגיעו אל אזור הנקרא יְשִׁימוֹן, שהוא חבל ארץ צחיח, שומם וגרוע אף יותר מן המדבר הרגיל [מלבי"ם]. המשמעות של בִּישִׁימוֹן דָּרֶךְ היא שהם הלכו בדרך חרבה ושוממה [ביאור שטיינזלץ], או שסטו וטעו לחלוטין מן השביל הראוי [אבן עזרא, מלבי"ם]. הסיבה המעשית לאובדן הדרך נובעת מתנאי השטח הקשים: רוחות עזות הנושבות במדבר מפזרות כמויות עצומות של חול, המכסות ומשבשות את השבילים הסלולים [רד"ק, מאירי].
בעקבות מחיקת התוואי, עִיר מוֹשָׁב לֹא מָצָאוּ. ההולכים לא הצליחו למצוא את הנתיב המוביל אל עיר מיושבת שבה יוכלו למצוא מחסה, מה שהותיר אותם חשופים לסכנות של רעב וצמא [רד"ק, מצודת דוד, מאירי].
לצד הפירוש הפשטני, ישנה גישה הרואה בפסוק רמז היסטורי לתקופת נדודי בני ישראל במדבר. לפי גישה זו, הכנענים הרסו את עריהם ועקרו את נטיעותיהם לקראת בואם של בני ישראל, כדי שלא ימצאו מקום יישוב. אולם, ה' עיכב את ישראל במדבר זמן רב, מה שגרם לכנענים לחשוב שהסכנה חלפה ולבנות את עריהם מחדש. כך, העובדה שבתחילה בני ישראל התעכבו ולא מצאו עיר מושב, הפכה בסופו של דבר ל"מציאה" של ערים בנויות ומוכנות, המעידה על שליטתו המוחלטת של ה' בבריאה ועל כך שהכל נעשה כרצונו [חומת אנך]. בנוסף, יש המפרשים את הפסוק כולו כציור אלגורי למצבם של ישראל בגלות, שבה הם נודדים ומיטלטלים ממדבר לישימון, ללא יכולת למצוא עיר מקלט ומושב בטוח [מלבי"ם].