קריאתו של המשורר מתמקדת בישועה האלוהית מידי מתנגדים בעלי כוח רב. משמעות המילים מֵאֹיְבִי עָז היא האויב שלי שהוא עז ותקיף [אבן עזרא, ביאור שטיינזלץ], והמילים כִּי אָמְצוּ מציינות שהאויבים היו חזקים מן המשורר במלחמה [מצודת דוד].
הפרשנים עומדים על ההבדל המהותי בין שתי הקבוצות המוזכרות בפסוק. בעוד המילה מֵאֹיְבִי מתייחסת לאדם שדורש רעה ופועל באופן אקטיבי וגלוי, המילה וּמִשֹּׂנְאַי מתייחסת לאנשים ששנאתם ורעתם אינן גלויות לעין, והמשורר מבקש שה׳ ישמור עליו גם מפניהם [מלבי"ם].
בזיהוי הדמויות ההיסטוריות שעליהן נסוב הפסוק, קיימות מספר גישות:
גישה אחת מפרשת שהכתוב מתייחס לאויביו של דוד המלך. הלשון ביחיד, מֵאֹיְבִי עָז, מכוונת ללוחמים ענקים כדוגמת גוליית או ישבי בנב, ואילו הלשון ברבים, וּמִשֹּׂנְאַי, מכוונת לאויבים מבית כדוגמת דואג האדומי והזיפים [רד"ק, אלשיך]. דעה אחרת רואה במילים מֵאֹיְבִי עָז רמז לשאול המלך [מאירי]. לחלופין, האויב העז וקשה העורף הוא אבשלום שמרד באביו, והשונאים הם ההמונים שהצטרפו אליו והיו רבים וחזקים מאנשי דוד [חומת אנך בשם מהר"י יעבץ].
גישה נוספת מוציאה את הכתוב מהקשרו האישי של דוד ומעתיקה אותו למישור הלאומי, ולפיה האויב העז שניחן בעזות פנים הוא פרעה, והשונאים הם המצרים [חומת אנך בשם מדרש שוחר טוב].
ביחס למילים כִּי אָמְצוּ מִמֶּנִּי, הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהאויבים פשוט היו חזקים מן המשורר, ואף על פי כן ה׳ הציל אותו מידם. עם זאת, יש המפרשים את המילה מִמֶּנִּי לא במשמעות של השוואת כוחות, אלא במשמעות של סיבה. כלומר, האויבים התחזקו וקיבלו תוקף להרע "ממני" בגלל עוונותיי שלי, ובכל זאת ה׳ הושיע [חומת אנך].