כאשר אחי יוסף מתכננים להרגו, ראובן מתערב במהלך העניינים בניסיון למנוע את הרצח. המילים וַיִּשְׁמַע רְאוּבֵן מלמדות כי הוא לא היה שותף להתייעצות הראשונית של האחים להתנכל ליוסף, אלא הגיע ושמע רק את החלטתם הסופית להרגו [הכתב והקבלה, רש"ר הירש], או שהבין ברוח הקודש שזוהי שעת הכושר להצילו [פרדס יוסף].
פעולתו של ראובן, וַיַּצִּלֵהוּ מִיָּדָם, משמעותה שמנע את הריגתו המיידית של יוסף בידי האחים [רשב"ם, ביאור יש"ר]. מעבר להצלה הפיזית, עמדה כאן תפיסה רוחנית: ראובן העדיף להוציא את יוסף מידי בני אדם, בעלי בחירה חופשית המסוגלים להרוג גם את מי שלא נתחייב מיתה, ולהפקידו בידי הטבע וחיות רעות, הפוגעים באדם רק אם נגזרה עליו מיתה משמים [אור החיים, אלשיך, בעלי ברית אברם]. עם זאת, ההצלה לא הייתה שלמה, שכן יוסף נותר מפוחד בבור [שפתי כהן, פרדס יוסף].
מניעיו של ראובן היו מגוונים. בתור הבכור, הוא חש אחריות כבדה וחשש שיעקב יתלה בו את האשמה [שד"ל, ביאור שטיינזלץ, רש"ר הירש]. בנוסף, הוא קיווה שמעשה זה יתקן את חטאו הקודם במעשה בלהה [שד"ל]. יתרה מכך, חלומו של יוסף על אחד עשר הכוכבים דווקא שימח את ראובן, שכן החלום בישר לו שהוא עדיין נמנה בין שבטי ישראל ולא נדחה בשל חטאו [אלשיך]. בזכות היוזמה להציל נפש, זכה ראובן שמידה כנגד מידה עיר המקלט הראשונה, שנועדה להציל רוצחים בשגגה, נקבעה בנחלתו [תורה תמימה, חזקוני].
קריאתו של ראובן לאחיו, לֹא נַכֶּנּוּ נָפֶשׁ, מפורשת על ידי רוב הפרשנים כבקשה שלא להכות את יוסף מכת מוות. כדי לשכנע את אחיו הזועמים, ראובן נקט בערמה פסיכולוגית. הוא השתמש בלשון רבים, נַכֶּנּוּ, כדי לכלול את עצמו עמהם ולהראות שגם הוא שונא את יוסף וחפץ ברעתו [רבנו בחיי, בכור שור, צאינה וראינה, אלשיך, תולדות יצחק]. יתרה מזו, בהדגישו את המילה נָפֶשׁ, הוא הבהיר לאחים שאינו חס על יוסף עצמו, אלא דואג להם שלא יכתימו את ידיהם בשפיכות דמים של שום אדם [רבנו בחיי, צאינה וראינה].
הפרשנים מבחינים כי דברי ראובן נאמרו בהדרגה, מה שמסביר מדוע המילה "ויאמר" מופיעה פעמיים ברצף (בפסוק זה ובפסוק הבא). בתחילה, ראובן פסק באופן מוחלט ונחרץ, ואולי אף דיבר אל עצמו, שרצח ישיר לא יקרה. רק לאחר שראה שהאחים אינם מוכנים לוותר לחלוטין, הוא פנה אליהם שוב, הפעם בנימה רכה ופייסנית יותר, והציע את הפשרה להשליך את יוסף לבור [מלבי"ם, העמק דבר, תולדות יצחק, ביאור יש"ר, קונטרס חיבה יתירה, אם למקרא].