קריאה מופנית אל האומה הגולה, המדומה לבת נודדת, להכין את הדרך לקראת שיבתה הביתה. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהפסוק פונה לכנסת ישראל היוצאת לגלות, ומצווה עליה לסמן את הדרך שבה היא הולכת כדי שתוכל לשוב בה בקלות לעת הגאולה. הציווי אינו רק מעשי אלא מהווה משל של נחמה והבטחה מוחלטת שהגלות היא זמנית ותקוותה של האומה לא אבדה.
לצורך סימון הדרך, הפסוק משתמש במספר מונחים המייצגים את אופן התוויית המסלול. הַצִּיבִי לָךְ צִיֻּנִים משמעו הקמת סימנים בולטים כגון גלי אבנים או מצבות [רד"ק, אברבנאל]. לגבי שִׂמִי לָךְ תַּמְרוּרִים, רוב הפרשנים מסבירים כי מדובר בנטיעת עצי תמר קטנים בצידי הדרך כציוני דרך [רש"י, מצודת דוד, מלבי"ם]. עם זאת, יש המפרשים מילה זו כגלים גבוהים של אבנים, ככפל לשון לחיזוק [רד"ק]. פירוש שונה לחלוטין, המבוסס על תרגום יונתן, לוקח את המילה למשמעות רגשית ודורש אותה מלשון מרירות, כלומר קריאה להתפלל במר נפש [רש"י].
המלבי"ם מזהה בפסוק התפתחות הדרגתית של סלילת הדרך: תחילה מציבים ציונים פשוטים בפרשות דרכים, לאחר מכן נוטעים תמרורים המעידים על דרך מסודרת יותר, ולבסוף הפסוק קורא לשים לב לַמְסִלָּה, שהיא דרך כבושה ומוגבהת באבנים [מלבי"ם, מצודת ציון]. מסר זה נועד להמחיש עד כמה הדרך חזרה לארץ ישראל סלולה, ברורה ומוכנה עבור השבים. הרד"ק מוסיף כי האמירה שִׁתִי לִבֵּךְ באה לומר שגם אם לא יוצבו סימנים פיזיים, על האומה לזכור את הדרך בליבה ובתודעתה.
ברובד הרוחני והאלגורי, הסימנים שהאומה נדרשת להציב מסמלים את ההליכה בדרכיהם הטובות של האבות וזכירת מעשיהם [רש"י, רד"ק].
נקודה עמוקה נוספת עולה מתוך כתיב המילים דֶּרֶךְ הָלָכְתְּ. המילה נכתבת "הלכתי" בגוף ראשון, אך נקראת "הָלָכְתְּ" בגוף שני. רש"י מסביר את הפער הזה כביטוי להשתתפותו של ה' בצער האומה: בכל מקום שאליו הלכו ישראל בגלות, הלך ה' יחד עמם.
הפסוק נחתם בקריאה אוהבת אל בְּתוּלַת יִשְׂרָאֵל, כינוי המבטא את חיבתה העמוקה של האומה בעיני ה', כאהבת חתן לכלה [מצודת דוד]. היא נקראת לשוב לאותן ערים ממש שמהן יצאה, אשר עומדות וממתינות לשובה [שטיינזלץ, מלבי"ם].