לקראת סיום הנהגתו, מוטלת על משה רבינו משימתו הצבאית והרוחנית האחרונה. הציווי לצאת למלחמת מדין מהווה סגירת מעגל היסטורית, שבה נדרש משה לטהר את מחנה ישראל מהשפעות החטא בטרם יסיים את תפקידו בעולם.
מיקומו של הציווי מיד לאחר פרשת הנדרים אינו מקרי. [רבנו בחיי, ריב"א, צרור המור, תולדות יצחק, בעלי ברית אברם, הדר זקנים] מסבירים כי משה קיווה שכשם שחכם יכול להתיר נדר של אדם פרטי, כך ה' יתיר את שבועתו שמונעת ממנו להיכנס לארץ ישראל. תשובת ה' בפסוק זה מבהירה כי הגזירה נותרה בעינה: מיד לאחר מלחמה זו, משה ימות.
ה' פונה למשה במילים נְקֹם נִקְמַת בְּנֵי יִשְׂרָאֵל. [רש"ר הירש] מבאר כי אין מדובר רק בפעולת תגמול פיזית, אלא בהקמה מחדש של מעמדם המוסרי והרוחני של ישראל, שנרמס בעקבות הפיתוי לעבודה זרה וזנות. אף שהציווי מופנה למשה אישית, בפועל הוא לא יצא למערכה אלא שלח את פינחס. [אור החיים] מסביר שהנקמה המוטלת על משה היא עצם תכנון אסטרטגיית המלחמה והכנת העם, וכן [חומש קה"ת] מוסיף שמשה היה צריך לשרש את שורש החטא הפילוסופי של הנהנתנות. [רמב"ן, בעלי ברית אברם] מציינים שמשה חלק כבוד לפינחס שהתחיל במצווה כשהרג את זמרי, ולכן ראוי שיסיימה. גישה נוספת [חזקוני, ריב"א, הדר זקנים] מדגישה את הפן המוסרי: משה גדל במדיין, ועל פי הכלל האומר שאין לזרוק אבן לבאר ששותים ממנה מים, לא היה ראוי שיילחם בהם בעצמו. לעומת זאת, [שפתי כהן, בעלי ברית אברם] רואים בניסוח זה מעין תרעומת ותוכחה למשה על כך שהתרפה ולא פעל בעצמו בזמן חטא פעור.
קיימת הבחנה מעניינת בין האופן שבו ה' מגדיר את המלחמה לבין האופן שבו משה מציג אותה לעם לאחר מכן. ה' קורא לה "נקמת בני ישראל", בעוד שמשה קורא לה "נקמת ה'". [רבנו בחיי, תולדות יצחק, הדר זקנים, נתינה לגר] מתארים זאת כדיאלוג: ה' מוחל על כבודו ודורש את עלבונם של ישראל, אך משה טוען שהשנאה לישראל נובעת מעצם היותם נושאי התורה, ולכן הפגיעה היא כלפי מעלה. [כלי יקר, מלבי"ם] מוסיפים פן פסיכולוגי: משה חשש שאם העם ידע שמותו תלוי במלחמה זו, הם יסרבו לצאת אליה כדי להאריך את חייו. לכן, הוא שינה וקרא לה "נקמת ה'", שכן על כבוד שמים אי אפשר לוותר או להתמהמה.
הפסוק ממקד את הנקמה מֵאֵת הַמִּדְיָנִים. הפרשנים תמהים מדוע נבחרו המדיינים, הרי המואבים הם שיזמו את העצה להחטיא את ישראל. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהמואבים פעלו מתוך פחד טבעי שישראל יכבשו את ארצם וייקחו את רכושם, ולכן לא איבדו לחלוטין את זכותם. המדיינים, לעומת זאת, התערבו בריב לא להם מתוך שנאה יתרה. בנוסף, ה' חס על מואב בזכות שתי נשים צדקניות שעתידות לצאת מהם ומעמון: רות המואבייה ונעמה העמונית. [תורה תמימה] מוסיף שהשם "מדיינים" מרמז על כך שהם עוררו דין ומדון עם ישראל.
המילה אַחַר מתפרשת כ"אחר כך" [שד"ל], ויש שרואים בה תוספת לשונית שנועדה לייפות את הכתוב [מנחת שי, תורה תמימה]. הביטוי תֵּאָסֵף אֶל עַמֶּיךָ משמעותו פטירה מן העולם [ביאור שטיינזלץ]. תליית מיתתו של משה במלחמה זו מוסברת בכמה אופנים: [רמב"ן, מלבי"ם, העמק דבר] רואים בכך שכר וכבוד למשה, שזכה לראות נקמה באויבי ה' לפני מותו ולשמוח בכך. כמו כן, זכותו ותפילתו של משה בעודו בחיים היו נחוצות כדי להגן על הלוחמים מקטרוג רוחני בשעת הסכנה. לעומת זאת, [אור החיים, קצור בעל הטורים, פענח רזא] רואים בכך תיקון: משה התרפה ולא פעל בנחרצות בחטא פעור, ולכן נשמתו לא יכלה להיאסף בשלמות וללא קטרוג עד שישלים את התיקון ויכה במדיינים. [חומת אנך] מוסיף שעצם העובדה שמשה נקבר מול בית פעור, ממשיכה להכניע את הקליפה והטומאה של מדיין גם לאחר מותו.
מתוך כך, הפרשנים מסכימים כי פסוק זה מדגיש את גדולתו העצומה של משה: אף על פי שידע כי ביצוע המשימה יקרב את מותו והיה בידו להתמהמה, הוא לא השהה אותה אלא הזדרז לקיים את ציווי ה' במסירות נפש ובשמחה.