יציאתו של בלעם לדרך מלווה במתח עצום. למרות שקיבל אישור עקרוני להצטרף למשלחת המואבית, המערכת האלוהית מתייצבת מיד נגדו. השאלה המרכזית שעולה היא מדוע וַיִּחַר אַף אֱלֹהִים, הרי ה' הרשה לו ללכת קודם לכן. הפרשנים מסכימים כי הכעס האלוהי לא נבע מעצם ההליכה, אלא ממחשבתו הרעה של בלעם ומכוונותיו הנסתרות. בלעם ידע שהדבר רע בעיני המקום, אך נתאווה ללכת בשביל בצע כסף ומתוך רצון עז לקלל את ישראל [רש"י, רשב"ם, מזרחי]. הוא טעה לחשוב שכשם שה' שינה את ציוויו מ"לא תלך" ל"לך איתם", כך הוא יחזור בו גם מהאיסור לקלל [דעת זקנים, הדר זקנים, בכור שור].
המילה הוּא בצירוף כִּי הוֹלֵךְ הוּא מדויקת ומשמעותית. היא מלמדת שבלעם לא הלך כמי שמלווה על ידי אחרים, אלא כבעל הדבר, הפועל מעצמו ונגד רצון ה' [ספורנו, הכתב והקבלה]. הוא נפרד משרי מואב, הלך לבדו באורחות עקלקלות כדי להתבודד ולהכין את כישופיו, והזדרז מרוב שנאה מבלי להמתין להנחיות נוספות [אור החיים, חזקוני, העמק דבר, קונטרס חיבה יתירה]. יתרה מכך, הוא הסתיר מהשרים את העובדה שה' התנה את הליכתו בכך שרק יברך, ובכך יצר מצג שווא כאילו קיבל רשות לקלל [הטור הארוך, רא"ש]. גישה נוספת מסבירה שבלעם קיווה להשתמש בחכמת האצטגנינות שלו כדי לעקוף את ההשגחה האלוהית ולהוריד קללה דרך מערכת הכוכבים, והכעס האלוהי בא להוכיח לו שההשגחה גוברת על הטבע [אברבנאל].
בתגובה לכך, וַיִּתְיַצֵּב מַלְאַךְ ה' בַּדֶּרֶךְ לְשָׂטָן לוֹ. משמעות המילה לְשָׂטָן היא להפריע, להתנגד ולחסום את דרכו מלהשיג את מטרתו [ספורנו, רלב"ג, רש"ר הירש]. עם זאת, למרות פעולת ההתנגדות, הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שזהו היה מלאך של רחמים. המלאך נשלח דווקא לטובתו של בלעם, כדי לעצור בעדו מלחטוא ובכך להצילו מאבדון מוחלט [רש"י, צרור המור, גור אריה, ברכת אשר על התורה]. יש בכך גם מידה כנגד מידה: בלעם השתמש באומנות הדיבור שאינה שלו אלא של יעקב, ולכן מלאך הרחמים השתמש באומנות שאינה שלו והפך לשטן מתנגד [רבנו בחיי].
המשך התיאור, וְהוּא רֹכֵב עַל אֲתֹנוֹ וּשְׁנֵי נְעָרָיו עִמּוֹ, מדגיש את עיוורונו וגאוותו של בלעם. הוא יוצא לדרך יהיר, בטוח ביכולתו לשנות את התוכנית האלוהית, אך מתגלה כעיוור יותר מבהמתו [רש"ר הירש]. ציון שני הנערים מוסבר בשני רבדים עיקריים. במישור המעשי, זהו כלל בהליכות דרך ארץ: אדם חשוב היוצא לדרך צריך לקחת עמו שני משרתים, כדי שאם אחד יצטרך להתפנות, השני יישאר לשרת ולשמור [רש"י, שפתי חכמים, משכיל לדוד]. במישור הנסתר, נוכחות הנערים מסבירה מדוע בלעם לא ראה את המלאך מיד. על פי המסורת, קבוצה של שלושה אנשים מוגנת מראיית מזיקים ומפגיעתם, ולכן המלאך לא התגלה לבלעם כל עוד היה מלווה בנעריו [ספורנו, אור החיים, מלבי"ם]. נוכחותם נועדה גם לשלול מבלעם את התירוץ שהאתון נבהלה בגלל ההמון, שהרי הוא הלך רק עם שני משרתיו [חזקוני], והם עצמם נתקפו בפחד סמוי אף שלא ראו את המראה בעצמם [העמק דבר].