פסוק זה מהווה את נקודת המפנה בפרשה, ומעבר מתיאור הברכות אל פרשת התוכחה והקללות שיחולו על העם אם יסטו מדרך התורה. העונשים המתוארים בהמשך מקבילים במדויק לברכות שהוזכרו קודם לכן, מידה כנגד מידה [צרור המור, אברבנאל]. עם זאת, יש המדגישים כי הברכות נאמרו באופן כללי, ואילו הקללות פורטו בהרחבה רק כדי לעורר יראה ולהפחיד [אבן עזרא]. מנגד, על פי תורת הסוד, קללות אלו טומנות בחובן ברכות עליונות ונשגבות ביותר; דווקא משום שהן "מתחפשות" לקללות, הן מסוגלות לעקוף את מידת הדין ולהגיע ישירות אל האדם [ביאורי חסידות].
הפרשנים עומדים על הכפילות לכאורה שבין אי-השמיעה לאי-העשייה. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהמילים וְאִם לֹא תִשְׁמְעוּ אינן מתייחסות למעשה, אלא לעמל בלימוד התורה, ובפרט לקבלת התורה שבעל פה ומדרשי החכמים. התורה משרטטת כאן תהליך פסיכולוגי של הידרדרות רוחנית: השלב הראשון של החטא אינו עבודה זרה, אלא התרשלות בלימוד. מתוך שאדם אינו לומד, הוא בהכרח מגיע למצב שבו וְלֹא תַעֲשׂוּ, שכן חוסר ידיעה מוביל לביטול המעשה [רש"י, רבנו בחיי, הירש, מלבי"ם].
המילה לִי טוענת בתוכה משמעויות עמוקות של מרידה ופגם בכוונה. מבחינה לשונית, בניגוד לביטוי "לשמוע אל" המבטא אי-הסכמה, הביטוי "לשמוע לי" מתאר אדם שמכיר את האמת ויודע מיהו ריבונו, אך מסרב להישמע לו מתוך כוונה תחילה למרוד ולהקניט [מלבי"ם, תורה תמימה, רש"י, שפתי כהן]. משמעות נוספת למילה לִי היא דרישה לעשייה "לשמי" – כשהאדם מפסיק ללמוד ולקיים את המצוות לשם ה', הדבר מוביל בסופו של דבר לעזיבת המצוות לחלוטין [העמק דבר, אור החיים]. חוסר השמיעה "לי" מתבטא גם בסירוב לקבל חוקים אלוהיים שאינם מובנים לשכל האנושי [ביאור יש"ר], או במחשבה השגויה שה' אינו משגיח על מעשי בני האדם [תולדות יצחק]. בנוסף, סירוב להישמע לדברי החכמים נחשב כמרידה בה' עצמו [אור החיים].
התוצאה הישירה של עזיבת הלימוד היא וְלֹא תַעֲשׂוּ אֵת כׇּל הַמִּצְוֹת הָאֵלֶּה. פסוק זה מהווה תמונת מראה הפוכה לברית סיני: במקום ההכרזה "נעשה ונשמע", העם חוטא ב"לא תשמעו" וב"לא תעשו" [אברבנאל]. מצב זה מוביל לכך שהאדם מקיים רק את מה שנראה נכון בעיניו, ולא את מכלול הציוויים [ספורנו], ועלול להגיע לידי כך שלא יקיים אפילו מצווה אחת מתוך הרשימה [חזקוני].
למעשה, הפסוק מתאר את שתי החוליות הראשונות בשרשרת טראגית של שבע עבירות הגוררות זו את זו: בתחילה האדם מפסיק ללמוד, משם הוא חדל מלקיים את המצוות, לאחר מכן הוא מתחיל למאוס באחרים שמקיימים אותן, משם הוא עובר לשנוא את החכמים, מונע מאחרים לקיים, כופר במקורן האלוהי של המצוות, ולבסוף מגיע לכפירה מוחלטת בה' ובהפרת הברית [רש"י, רבנו בחיי, מזרחי, אלשיך].