חורבנה המוחלט של אימפריה אינו תופעה טבעית, אלא תוצאה ישירה של זעם אלוהי המותיר אחריו הריסות המעוררות תדהמה בקרב כל רואיהן.
הסיבה המרכזית לחורבנה של העיר היא מִקֶּצֶף ה', כלומר כעסו של ה' על בבל שהכעיסה אותו [רד"ק, מצודת דוד, ביאור שטיינזלץ]. כתוצאה מכך העיר לֹא תֵשֵׁב, ביטוי שמשמעותו כי בני אדם לא יגורו בה יותר, כאשר הכתוב מתייחס לעיר עצמה ככינוי ליושביה [רד"ק].
הפרשנים עומדים על ההבדל החד שבין חורבן בבל לבין שממה רגילה של מדבר. בעוד שמדבר הוא שומם מטבעו, בבל חרבה בעטיו של זעם ה'. יתרה מכך, בניגוד למדבר שבו ניתן למצוא נקודות יישוב קטנות, בבל תהיה שְׁמָמָה כֻּלָּהּ ולא יישאר בה שום זכר ליישוב [מלבי"ם]. להמחשת החרבה המוחלטת, מצוין כי העיר בבל המאוחרת יותר, מתקופת כורש ודריוש, כלל לא נבנתה על חורבותיה של העיר המקורית שנותרה שוממה, אלא הוקמה כעיר חדשה באותה בקעה וקיבלה את אותו השם [רד"ק].
החלק האחרון של הפסוק מתאר את תגובתם של עוברי האורח. בניגוד לאדם ההולך במדבר ואינו מתפלא על השממה סביבו [מלבי"ם], הרי שכֹּל עֹבֵר עַל־בָּבֶל יִשֹּׁם וְיִשְׁרֹק. המילה יִשֹּׁם מבטאת תמהון ותדהמה מוחלטת, והפועל וְיִשְׁרֹק מתאר את הקול המופק מקיבוץ השפתיים, פעולה שאדם עושה באופן טבעי לנוכח אובדנו של דבר חשוב וגדול [מצודת ציון]. תגובה זו נובעת מהפער הבלתי נתפס בין עברה של בבל כעיר ממלכה ומרכז אימפריה, לבין הפיכתה לתל חורבות [ביאור שטיינזלץ].