מתוך ייאוש עמוק ומצוקה קשה, עולה תחושה של אובדן תקווה מוחלט, שבו השלום והטובה נשכחו או נדחו לחלוטין מן המציאות ומן התודעה [ביאור שטיינזלץ, צאינה וראינה]. מבחינה לשונית, המילה ותזנח משמעותה ריחוק, דחייה ומאיסה [אבן עזרא, אלשיך], והמילה נשיתי משמעותה שכחה, והיא משמשת כמילה נרדפת לעזיבה [תורה תמימה, אלשיך].
הפרשנים מציגים מספר רבדים להבנת השלום והטובה שאבדו. ברובד הנפשי והפיזי, המילים נשיתי טובה מבטאות מצב שבו האדם שקוע כל כך בצרה, עד שהוא שוכח בכלל את האפשרות שיהיה טוב [ביאור שטיינזלץ] וגופו מאבד כל תחושת אושר [צאינה וראינה]. מתוך דכדוך הנפש ושברון הרוח, האדם נוטש את הנאות החיים הבסיסיות שמרחיבות את דעתו, כגון רחיצה בחמין, מיטה נאה ומוצעת, או סביבה ביתית וזוגית נעימה [תורה תמימה]. בדומה לכך, המילים ותזנח משלום נפשי מתפרשות כאובדן האור והשלווה, ובפרט היעדר אור נרות השבת, שכן ההליכה באפלה גורמת למכשולים ולחוסר שלום בבית [תורה תמימה].
ברובד הרוחני והמוסרי, אובדן השלום והטובה נתפס כתוצאה של חטאים. יש המפרשים כי הנפש נזנחה מן השלום משום שעם ישראל עזב את התורה, הקרויה "שלום" [פלגי מים]. בהיבט שבין אדם לחברו, הפסוק רומז לחטאי שנאת חינם: ותזנח משלום נפשי מתאר אדם שאינו אוחז במידת השלום ושונא על לא דבר, ואילו נשיתי טובה מתאר מצב חמור אף יותר, שבו אדם שוכח את הטובה שעשו לו ומשלם רעה תחת טובה [אלון בכות].
גישה פילוסופית עמוקה יותר מפרשת את הפסוק כקרע טרגי בין הגוף לנפש. במקור, נועד להיות שלום והרמוניה בין הנפש הטהורה לגוף, אך החטאים עכרו את החומר והפרו את השלום הזה. מתוך ייסורי הגלות, הנפש מאבדת את תקוותה להשיג אי פעם את אותו שלום עתידי והרמוניה עם הגוף, וזהו ותזנח משלום נפשי. בעקבות זאת, גם הגוף מגיע לייאוש מוחלט וזועק נשיתי טובה – תחושה של אובדן כל טוב בעולם הזה ובעולם הבא, שכן עוצמת הרעה הנוכחית משכחת לחלוטין כל זיכרון של טובה שהייתה בעבר [אלשיך].