בתוך עומק הגלות והסבל, עולה קונפליקט פנימי בין הזיכרון המכאיב לבין התקווה לגאולה. הגישה המרכזית בקרב הפרשנים [רש"י, אבן עזרא, צאינה וראינה] מפרשת את המילים זָכוֹר תִּזְכּוֹר כפעולה של האדם הסובל. הנפש והגוף זוכרים ללא הרף את העוני והייסורים, וכתוצאה מכך וְתָשׁוֹחַ עליו נפשו – הנפש מתכופפת, נשברת ושוקעת תחת עול הכאב.
לעומת זאת, קריאה אחרת מעבירה את מוקד הזיכרון אל ה'. על פי גישה זו, המקונן מצהיר כי הוא יודע שבעתיד ה' יזכור את סבלו וינקום באויביו, אך ההמתנה הממושכת מכריעה אותו. הנפש מתכופפת מרוב עמל וציפייה, שכן אין לאדם כוח לחכות עד שתגיע שעת הפקודה. תחושה זו מומחשת באמצעות משל עממי: עד שהאדם השמן ירזה, נשמתו של האדם הרזה כבר תצא מרוב חולשה [רש"י, תורה תמימה, ביאור שטיינזלץ].
כיוון נוסף רואה בפסוק בקשה ותפילה ישירה. המקונן מתחנן שה' יזכור ברחמים את ייסוריו, ומבקש: וְתָשׁוֹחַ עָלַי נַפְשִׁי – הכנע את נפשי, כדי שלא אמרוד בך מתוך הקושי והכאב [אבן עזרא, פלגי מים].
רובד עמוק יותר קושר את הפסוק למצבה של השכינה ולגאולה העתידית. הזיכרון הכפול מרמז לכך שה' יזכור להקים את השכינה מגלותה, ובזכות כך ניגאל גם אנו [חומת אנך]. עם זאת, למרות שהאדם וה' זוכרים ומזכירים תמיד את קץ הגאולה, הנפש עדיין שחה ועצובה, משום שהגאולה האמיתית יכולה לבוא רק בהיסח הדעת [אלון בכות].
מבחינה טקסטואלית ורעיונית, יש המציינים כי על פי המסורת, המילים עָלַי נַפְשִׁי הן "תיקון סופרים". במקור, הכוונה הייתה שהשכינה עצמה היא שמתכופפת ודווה על סבלו של האדם, אך הכתוב שונה ונכתב בגוף ראשון מפאת כבוד כלפי מעלה [מנחת שי].